[发明专利]吲哚胺2,3-双加氧酶的调节剂

说明书

提供了式I的IDO1抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在疾病的预防和/或治疗中的使用方法。式I，其中R¹是具有式II的基团。式I式II。

发明领域

公开了用于预防和/或治疗HIV的化合物、方法和药物组合物；包括通过施用治疗有效量的某些吲哚胺2,3-双加氧酶化合物预防AIDS和全身的免疫抑制的进展。还公开了制备此类化合物的方法以及使用所述化合物及其药物组合物的方法。

发明背景

吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是一种含血红素的酶，其催化色氨酸的吲哚环氧化以生成N-甲酰基犬尿氨酸，该N-甲酰基犬尿氨酸快速地和组成性地转化为犬尿氨酸(Kyn)和一系列下游代谢物。IDO1是该色氨酸代谢的犬尿氨酸途径的限速步骤，并且在炎症的情况下IDO1的表达是可诱导的。诱导IDO1的刺激包括病毒或细菌产物，或与感染、肿瘤或无菌组织损伤有关的炎性细胞因子。Kyn和几种下游代谢物具有免疫抑制作用：Kyn对T细胞和NK细胞具有抗增殖和促凋亡作用(Munn, Shafizadeh等人. 1999, Frumento, Rotondo等人.2002)，而代谢物如3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)或3-HAA氧化二聚产物朱红菌素酸(CA)抑制吞噬细胞功能(Sekkai, Guittet等人. 1997)，并诱导免疫抑制性调节性T细胞(Treg)的分化，同时抑制肠道保护性的产生IL-17或IL-22的CD4 + T细胞(Th17和Th22)的分化(Favre, Mold等人. 2010)。除了其它机制以外，IDO1诱导可能在限制主动免疫反应期间的免疫病理学、促进免疫反应的分辨(resolution)以及促进胎儿耐受性中是重要的。然而，在诸如癌症、或慢性病毒或细菌感染等慢性场合中，IDO1活性会阻止肿瘤或病原体的清除，并且如果活性是全身性的，IDO1活性可能会导致全身性免疫功能障碍(Boasso和Shearer2008, Li, Huang等人. 2012)。除了这些免疫调节作用外，还已知IDO1的代谢物(例如Kyn和喹啉酸)具有神经毒性，并在几种神经功能障碍的病况和抑郁症中被发现升高。因此，IDO1是抑制多种适应症的治疗靶标，例如用以促进肿瘤清除，成功清除难治的病毒或细菌感染，减少全身免疫功能障碍（表现为在HIV感染期间的持续的炎症或在脓毒症期间的免疫抑制）和预防或逆转神经学病况。

IDO1和HIV感染中的持续的炎症:

尽管抗逆转录病毒疗法(ART)在抑制HIV复制和减少AIDS相关病况的出现方面取得了成功，但接受ART的HIV感染的患者具有比他们的未感染的对应人群更高的非AIDS发病率和死亡率的出现。这些非AIDS病况包括癌症、心血管疾病、骨质疏松症、肝病、肾病、虚弱和神经认知功能障碍(Deeks 2011)。若干研究表明，非AIDS发病率/死亡率与持续的炎症有关，与对应人群相比其在接受ART的HIV感染的患者中保持升高(Deeks 2011)。因此，猜测尽管ART进行了病毒学抑制，但持续的炎症和免疫功能障碍是这些非AIDS定义事件(NADE)的一个原因。

HIV感染并杀死CD4 + T细胞，特别偏好如驻留在粘膜表面的淋巴组织中的那些CD4 + T细胞那样的细胞(Mattapallil, Douek等人2005)。这些细胞的丧失与对感染的炎症反应相结合，导致宿主与所有病原体(包括HIV本身，但扩展到先前存在的或获得的病毒感染、真菌感染以及皮肤和粘膜表面中的驻留细菌)之间的关系受到干扰。这种功能失调的宿主：病原体关系导致宿主对通常是小问题的过度反应并允许病原体在微生物丛中向外生长。因此，该功能失调的宿主：病原体相互作用会导致炎症加剧，进而导致更严重的功能障碍，从而引发恶性循环。由于炎症被认为会导致非AIDS发病率/死亡率，因此控制改变了的宿主：病原体相互作用的机制是治疗目标。