[发明专利]氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮衍生物及其应用

说明书

本发明提供一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物，本发明经通过多次实验证实，所合成的化合物均具有优良的PI3Kα，PI3Kγ的抑制作用，其中大部分化合物对PI3Kα有显著的抑制作用，对PIK3CA突变的人乳腺癌细胞细胞株(MCF7)等肿瘤细胞株显示出强效的抑制生长作用。因此，本发明所述氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物可在制备抗肿瘤和抗炎药物中的应用，可作为PI3Kα抑制剂应用于治疗人或动物细胞增殖性相关的肿瘤的药物，所述药物包括衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物中的任意一种或任意多种与药学上可接受的载体。本发明化合物通式a和b结构

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤、抗炎性疾病等领域中的应用。

背景技术

虽然近年来肿瘤的早期诊断和治疗领域取得长足进步，抗肿瘤药物已经能够控制或延缓部分肿瘤的发展，如白血病，但是对于占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗远未达到满意的疗效。PI3K/Akt/mTOR信号通路调节细胞分裂生长等多种细胞过程，研究发现，该信号通路常常在肿瘤细胞中过度活化，其中的关键激酶PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶在肿瘤细胞中常常呈现出过表达的状态，PI3K有多种亚型，包括因此对PI3K的抑制逐渐成为肿瘤治疗的有效手段。另一方面，PI3K激酶的亚型PI3Kγ、PI3Kδ与炎症密切相关， PI3Kγ和PI3Kδ抑制剂可以用于关节炎等炎症疾病的治疗。

作为抗肿瘤药物的热门靶标，目前已有多款PI3K抑制剂进入临床研究，其中有两款已经由FDA批准上市：2015年由Gilead公司开发的PI3Kδ抑制剂Idelalisib被批准用于治疗复发性慢性淋巴白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤；2017年9月由拜耳公司开发的Copanlisib也获得了FDA的加速批准，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

尽管由许多PI3K抑制剂被人们所开发，但已上市两款药物仍然存在一定的缺陷，如Idelalisib在CLL患者中引起转氨酶升高，对肝脏有一定的毒副作用；而Copanlisib 对PI3K多个亚型的活性均很高，但选择性较差，且Copanlisib理化性质不佳，因此其药代动力学特性不佳，分布容积大，达到32.6L/kg，容易在患者体内贮存，从而引发相应毒副反应，因此临床用药是在28天治疗周期内，分别在第1、8和15天注射给药。因此对Copanlisib的结构进行修饰和优化，调整其理化性质，有望改善其药代动力学特性，调整其对于PI3K各个亚型的选择性，获得更加适用于临床的抗肿瘤、抗炎性疾病新药。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种氨基喹唑啉酮和氨基异喹啉酮类衍生物，具有通式a和b结构：

或其药学上可接受的盐，立体异构体或溶剂合物。

其中：(1)对于结构通式a：

X＝N或CH；

R₁选自氢，C_1-6烷基，环烷基，含氟烷基；