[发明专利]UK383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种UK383367的新适应症，即提出了UK383367可以减轻单侧输尿管结扎造成的肾间质纤维化相关病症，包括慢性肾脏病、肾间质纤维化等病症，主要是通过抑制肾脏胶原的沉积减轻慢性肾间质纤维化。

技术领域

本发明涉及UK383367的新用途，具体地涉及UK383367在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用。

背景技术

随着社会经济发展和人们生活方式的改变，人类疾病谱正在发生变化，慢性肾脏病(CKD)已呈现流行特征。CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特点，目前已成为影响我国国民健康的主要疾病。

肾脏纤维化是多种慢性肾脏病(CKD)发展至终末期肾病(ESRD)的共同病理途径，在病理上包括肾小球硬化、小管间质纤维化、炎症细胞浸润以及肾实质丢失(小管萎缩、毛细血管闭塞和足细胞丢失)。多项研究表明肾间质纤维化主要是肾脏固有肌成纤维细胞聚集及活化，产生大量细胞外基质(ECM)成分，包括纤维连接蛋白(Fibronectin)以及胶原I和胶原III。CKD发展到肾脏纤维化，一旦进入ESRD，则必须依赖肾脏替代治疗，如血液透析、腹膜透析或肾移植来维持生命。因此，延缓或阻断肾脏纤维化是防治CKD进展的关键。

骨形态发生蛋白1(Bone morphogenetic protein 1，BMP1)，又称为前胶原蛋白酶(Procollagen C proteinase)。BMP1属于骨形态发生蛋白(BMP)的肽酶M12A家族，它诱导骨和软骨发育。与其他BMP不同，它不属于TGFβ超家族。最初发现它通过诱导骨和软骨发育而像其他BMP一样起作用，它属于可以切割前胶原I，II和III的C末端的金属蛋白酶类(MatrixMetalloproteinases，MMPs)，它具有类似astacin的蛋白酶结构域，参与细胞外基质(ECM)的形成。已有文献报道，在前胶原分子的C-末端，BMP1促裂解I型前胶原最终导致肝硬化和肝纤维化相关机制的胶原沉积。另外有文献报道，在慢性肾脏病大鼠模型中，BMP1-3(BMP1的剪接亚型)可通过增加ECM表达和沉积促进肾脏纤维化，给与BMP1-3的特异性多克隆抗体可减少肾脏纤维化，改善肾功能，延长大鼠生存期。

UK383367是BMP1的抑制剂，对MMPs具有优异的选择性。

已有研究表明UK383367可以抑制胶原沉积，可以作为抗皮肤的瘢痕形成。目前，尚未有UK383367可以减轻慢性肾脏病的报道。

发明目的：本发明的发明目的在提出UK383367的新适应症，即在制备用于减轻肾纤维化相关病症的药物中的应用。

其中，所述的肾纤维化相关病症为慢性肾脏病、肾间质纤维化中的任意一种。

具体地，所述的肾间质纤维化为单侧输尿管结扎造成的肾间质纤维化。

其中，研究表明，UK383367抑制TGF-β1诱导的BMP1的高表达。

UK383367抑制TGF-β1引起的FN、vimentin、I型以及III胶原蛋白的高表达。

UK383367抑制单侧输尿管结扎肾组织BMP1的高表达。

UK383367抑制单侧输尿管结扎肾组织细胞外基质沉积。

附图说明

图1为不同浓度UK383367对NRK49F细胞活力的影响；

图2为UK383367(图中简称UK)对TGF-β1诱导的BMP1表达及NRK49F细胞活化的影响，Western blot分别检测BMP1、FN1、vimentin以及CollagenI的表达；

图3为UUO两周后三组小鼠左侧肾脏行Masson染色结果。