[发明专利]GPR84受体拮抗剂及其应用

说明书

本发明涉及一种GPR84受体拮抗剂及其应用。本发明的GPR84受体拮抗剂，结构如式I所示，其中R₁、R₂、R₃、R₄、L₁、L₂、L₃、L₄、L₅、L₆、Y、Z、环A、B、C、D的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的GPR84受体拮抗剂，可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于制备治疗因GPR84受体高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的药物，所述疾病包括多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。

技术领域

本发明涉及一类G蛋白偶联受体84(G protein-coupled receptor 84，简称GPR84)的配体分子。本发明所涉及的配体分子具有GPR84的拮抗活性，可以竞争性的抑制GPR84的激动剂引起的该受体的激活，可用于因GPR84高表达或兴奋性过高所导致的相关疾病的治疗，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。

背景技术

GPR84(G protein-coupled receptor 84，G蛋白偶联受体84)是2001年Wittenberger等首次发现的中链脂肪酸(C9-C14)受体(J.Mol.Biol.2001,307,799-813)，GPR84主要表达在骨髓、外周血白细胞(包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)和脂肪细胞中。在脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)存在下，单核/巨噬细胞中的GPR84表达上调，中链脂肪酸可以通过GPR84显著上调巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12p40亚基的表达，调节Th1细胞免疫应答，促进炎症发生，在多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)、炎症性肠病、关节炎等炎症性疾病的发生过程中起重要作用。此外，肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生与慢性炎症密切相关，当巨噬细胞侵润脂肪组织时可通过分泌细胞因子促进炎症反应的发生，同时脂肪细胞中GPR84表达会增加，显示GPR84也参与了脂肪酸代谢和免疫系统间的交叉调节。

由于GPR84可以促进炎症发生，在炎症相关疾病的发生过程中起重要作用。因此通过GPR84拮抗剂来抑制该GPR84的活性，则可以治疗炎症相关疾病，如多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎等。

至今为止，GPR84的拮抗剂只有比利时Galapagos公司的两篇专利报道(WO 2013/092791；WO 2014/095798)。这两篇专利显示该类拮抗剂均具有二氢嘧啶异喹啉酮的结构母核。同年12月份，该公司报道GPR84拮抗剂GLPG1205(结构未公布)在葡聚糖硫酸钠(dextransulphate sodium,DSS)诱导的小鼠炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)模型中，口服剂量为3mg/kg/d时，即可明显缓解肠炎症状，效果与临床阳性用药环孢素(cyclosporin,20mg/kg/d)与柳氮磺胺吡啶(sulfazalazine,25mg/kg/d)相当(J CrohnsColitis 2015,9Suppl 1,S387；J Crohns Colitis 2015,9Suppl 1,S92-3)。GLPG1205的I期临床试验已于一年前完成，但该公司在2016年1月底报道，在IIa期临床试验中，GLPG1205对炎症性肠病的治疗效果与安慰剂无明显差异，此次临床试验宣布失败，具体结果将于今年下半年公布。GLPG1205将可能作为其它适应症的治疗药物继续开发。

GLPG1205的临床试验受挫可能是该化合物本身的活性或类药性存在缺陷，GPR84依然是炎症性疾病靶向治疗的有效靶点。尽管目前GPR84的研究仍较为初步，其详细的病理学功能及其在免疫调节中的作用仍有待进一步阐明，但是具有高活性和高选择性的GPR84拮抗剂的发现，必将继续推动该受体的功能研究、靶点验证研究以及靶向该受体药物的研发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的GPR84的拮抗剂及其制备方法和用途。