[发明专利]Ras蛋白分解诱导分子和药物组合物

说明书

提供能诱导Ras蛋白分解的Ras蛋白分解诱导分子、及包含该Ras蛋白分解诱导分子的药物组合物，所述Ras蛋白分解诱导分子是Ras蛋白亲和性分子与蛋白质分解诱导标签的缀合物，所述Ras蛋白亲和性分子对Ras蛋白具有亲和性，所述蛋白质分解诱导标签对蛋白酶具有亲和性且不抑制由蛋白酶导致的蛋白质分解。

技术领域

本发明涉及Ras蛋白分解诱导分子和药物组合物。

背景技术

Ras蛋白是一种低分子鸟苷三磷酸(GTP：Guanosine triphoshate)结合蛋白，存在K-Ras蛋白、H-Ras蛋白、N-Ras蛋白等亚型。Ras蛋白担任由上游的受体型酪氨酸激酶向下游的效应器介导通过各种细胞外刺激所致的细胞的增殖、分化、粘附等的信号的功能。

Ras蛋白与GTP结合的状态(Ras/GTP)为活性型，Ras蛋白与鸟苷二磷酸(GDP：Guanosine diphosphate)结合的状态(Ras/GDP)为非活性型，通过在活性型与非活性型之间转换来调节细胞增殖等。另一方面，已知在人的癌症中Ras蛋白高频率地突变，起因于该突变而使Ras蛋白成为恒常性活性型。例如，胰腺癌的约95％、结肠癌的约45％、肺癌的约35％中确认了Ras蛋白的突变。因此，Ras蛋白作为抗癌剂的开发中最有希望的分子靶标而备受注目。

然而，Ras蛋白与GTP的结合是极其牢固的，而且在Ras蛋白的分子表面几乎不存在抑制剂能进入的囊(pocket)。因此，可认为Ras蛋白仍然难以成为药物的靶标(undruggabletargets)。尽管不以Ras蛋白本身作为靶标而是以Ras蛋白的翻译后修饰作为靶标的法尼基转移酶抑制剂(farnesyltransferase inhibitor)的开发也有了进展，但最终并未成功。

因此，近些年研究了并非抑制Ras蛋白的功能而是减少Ras蛋白的量(表达)的方法论。

一直以来，作为在RNA水平操控靶蛋白的量的技术，已知有使用siRNA(smallinterfering RNA，小干扰RNA)分解靶蛋白的mRNA的RNAi(RNA interference，RNA干扰)技术。

另外，作为在蛋白质水平操控靶蛋白的量的技术，已知有使用将与靶蛋白结合的分子和与泛素连接酶(E3)结合的分子连接而成的复合物的技术(例如，参照专利文献1～2、非专利文献1～3)。该技术借助上述复合物将靶蛋白与泛素连接酶连结而使靶蛋白特异性地泛素化，从而引导对靶蛋白进行由蛋白酶体导致的分解。上述复合物有时也被称为SNIPER(特定和非遗传依赖的蛋白质橡皮擦，Specific and Nongenetic IAP-dependentProtein Eraser)、PROTAC(针对嵌合体的蛋白质分解，PROteolysis TArgeting Chimera)等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2013-056837号公报

专利文献2：美国专利第7208157号说明书

非专利文献

非专利文献1：Itoh,Y.et al.,Development of target protein-selectivedegradation inducer for protein knockdown.,Bioorg.Med.Chem.,2011,19,3229-3241

非专利文献2：Demizu,Y.et al.,Design and synthesis of estrogenreceptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,15,1793-1796