[发明专利]一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺

说明书

本发明公开了一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，该制备工艺包括以下步骤：a)将2‑(4‑二苯甲基‑1‑哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3‑氨基巴豆酸甲酯、(S)‑BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)‑马尼地平；b)将所得(S)‑马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)‑盐酸马尼地平。本发明提供的的制备工艺目标产物(S)‑马尼地平具有更高的收率和ee值，本发明的方法操作简单、反应时间短，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于手性药物合成领域，具体地，涉及一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，特别是涉及(S)-马尼地平的制备工艺。

背景技术

众所周知，手性(Chirality)是自然界的本质属性之一，绝大多数的药物由手性分子构成，手性分子的对映异构体往往具有明显不同的生物活性。盐酸马尼地平(ManidipineHydrochloride)，是由日本武田药品工业株式会社开发的第三代亲脂性钙通道拮抗剂。马尼地平分子中含有一个手性中心，已有报道证实马尼地平的(S)构型异构体活性是(R)构型的30倍，是消旋体活性的2倍。目前用药形式仍然是以外消旋形式。该药物于1990年上市，主要用于治疗轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。盐酸马尼地平化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]-乙基甲基酯，结构化学式如下：

现有技术中对于(S)构型马尼地平并没有太多的报道，通常是通过常规的拆分方法得到，例如CN105439942A公开了一种拆分马尼地平得到(S)构型马尼地平的方法，具体包括通过利用拆分剂与(S)构型马尼地平成盐，与(R)构型分离，然后游离得到光活性(S)构型马尼地平，所用拆分剂为手性酒石酸、苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化的手性酒石酸，以及L-(+)-谷氨酸、D-苹果酸、(+)-扁桃酸、L-乳酸等。然而该方法收率并不高，并且拆分选择性并不高，要得到药用高纯度光活性产物，必须多次拆分才能达到。

然而由于化学拆分存在效率低、时间长、成本高等问题，工业化应用难度仍然较大。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种化学方法制备光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，该制备工艺获得(S)-盐酸马尼地平的收率和化学选择性极高。

为了实现上述目的，本发明提供一种治疗高血压光学纯盐酸马尼地平的制备工艺，其中，该制备工艺包括以下步骤：

a)将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器中进行反应得(S)-马尼地平；

b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应器中进行反应，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。

在本发明中，优选情况下，该制备方法更具体地包括以下步骤：

a)依次将2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、间硝基苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、(S)-BINAP、三价铁化合物以及反应溶剂加入反应容器，升温至90～110℃中进行反应2～4小时，减压浓缩，重结晶，干燥得(S)-马尼地平；

b)将所得(S)-马尼地平和氯化氢溶液加入反应容器中升温至40～50℃反应20～40min，反应完毕，减压浓缩，重结晶，干燥得光学纯(S)-盐酸马尼地平。