[发明专利]一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法，是以6‑溴异喹啉、二氯甲烷以及间氯过氧苯甲酸为原料，反应形成混合物6‑溴异喹啉氮氧化物；然后加入三氯氧磷，得到固相和水相产物，将固相产物烘干，将水相产物反复冲洗后萃取多次，旋干有机相，固相和水相都处理得到6‑溴‑1‑氯异喹啉；合并固相粗品和水相粗品，用100‑200目的硅胶过柱，用石油醚PE:乙酸乙酯EA洗脱剂A得到较纯产品6‑溴‑1‑氯异喹啉，三甲基溴硅烷和乙腈与6‑溴‑1‑氯异喹啉反应，调节pH值为中性，得到1,6‑二溴异喹啉；将1,6‑二溴异喹啉加入二氯二三苯基膦钯和自制格式试剂，得到最终产品6‑溴‑1‑甲基异喹啉。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法。

背景技术

异喹啉及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此吡唑衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中被广泛应用。CN2016100987718中给出了一种8-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，CN201610042580.X中给出了一种4-羟基-8-溴异喹啉的合成方法，CN201210340505.3中给出了一种7-溴异喹啉的制备方法，这都是异喹啉类衍生物应用和合成的示例，但是本申请提及的6-溴-1-甲基异喹啉鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

发明内容

本发明主要是提供一种6-溴-1-甲基异喹啉及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：

一种医药中间体化合物6-溴-1-甲基异喹啉，其特征在于，具有式(1)所述结构：

一种如权利要求1所述的6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

S1：原料准备6-溴异喹啉200-300克、1.5L-2.5L的二氯甲烷以及有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸300-400克，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天TLC显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物。

S2：取S1步骤产物混合物150-250g，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入400-600ml三氯氧磷并搅拌，将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400-600ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至75-85℃反应30-90min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在TLC反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入4-6kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用400-600ml水冲洗2-4次，洗完后，分为固相和水相。

S3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗水相，用乙酸乙酯1.5-2.5L萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液2.5L-3.5L洗涤三次，用1.5L-2.5L饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用400-600g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂A的比例，石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1。