[发明专利]一种药物中间体含氮杂环的溴代化合物的合成方法

权利要求书

1.一种6-溴-1-甲基异喹啉的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

S1：原料准备6-溴异喹啉200-300克、1.5L-2.5L的二氯甲烷以及有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸300-400克，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入前述二氯甲烷后，保持温度在25-30℃下搅拌，缓慢加入6-溴异喹啉，然后再分批加入有效含量80-90％的间氯过氧苯甲酸，在搅拌下保持温度25-30℃过夜，在白天TLC显示反应完全后，体系抽滤，滤饼缓慢烘干并小心收取，得到含6-溴异喹啉氮氧化物的S1步骤产物混合物；

S2：取S1步骤产物混合物150-250g，选取一加有分水器的4L四口瓶，加入400-600ml三氯氧磷并搅拌，将所述S1步骤产物混合物分批缓慢加入400-600ml三氯氧磷中，三氯氧磷完全加入之后，升温至75-85℃反应30-90min，后在搅拌下继续反应，使得体系自然升温，在TLC反应完全后，冷却反应物，将所有反应物倒入4-6kg碎冰中而析出大量固体，将含大量析出固体的混合物进行抽滤，并用400-600ml水冲洗2-4次，洗完后，分为固相和水相；

S3：通过烘干手段，得到固相粗品6-溴-1-氯异喹啉；冲洗水相，用乙酸乙酯1.5-2.5L萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯相，用饱和碳酸钠水溶液2.5L-3.5L洗涤三次，用1.5L-2.5L饱和食盐水洗涤一次，利用足量无水硫酸钠干燥，通过旋干有机相，得水相粗品6-溴-1-氯异喹啉，合并固相粗品和水相粗品，用400-600g的100-200目的硅胶过柱，用洗脱剂A得到较纯产品6-溴-1-氯异喹啉，所述洗脱剂A的比例，石油醚PE:乙酸乙酯EA＝30：1-15:1；

S4：选取一加有分水器的2L四口瓶，先加入90-100ml的乙腈，在搅拌下，缓慢加入8-12g的6-溴-1-氯异喹啉，再缓慢加入18-20g的三甲基溴硅烷，在四口瓶安装有干燥管的情形下，加热回流过夜，将反应混合物冷却，旋掉作为溶剂的乙腈，加入80-120ml的水，用缓慢添加碳酸钠固体粉末的方式调节pH值，直至pH值为7.5-8.5，混合物再用80-120ml的乙酸乙酯萃取三次，用足量饱和食盐水洗涤1-3次，加入8-12g无水硫酸钠干燥，旋干液体，得到S4步骤产物1,6-二溴异喹啉；

S5：取一2L四口瓶，取3.5-4.5g的镁条建成细丝，放入四口瓶中，加入25-35ml的乙醚盖住镁条，加入0.2-0.4g的单质碘，另取25-35ml的乙醚，在其中加入23-25g的碘甲烷并搅拌至完全溶解，在配合以回流冷凝管的前提下，以极慢的速度将溶解有碘甲烷的乙醚加入到四口瓶中，每次滴加量不超过2ml，且滴加后待碘的颜色消失后再进行下次滴加，滴加完毕后继续搅拌，待镁条完全消失后，再搅拌20-40min，得到自制格式试剂；

S6：选取一加有分水器的2L四口瓶，添加氮气保护和冷凝回流管，将8-10克的1,6-二溴异喹啉溶于50-70ml的乙醚之中，并将乙醚和1,6-二溴异喹啉的混合物加入四口瓶中，在氮气持续保护下，以极慢的速度滴加加入0.75-1克的二氯二三苯基膦钯，再加入前述自制格式试剂，滴加速度慢到能使反应有极微弱的回流即可，在TLC显示反应完毕后，滴加90-110ml的饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，然后经过抽滤、分液、乙醚萃取，将有机相干燥旋干，用200-300目的硅胶过柱纯化，得到产品粗品，将产品粗品再用25ml-35ml石油醚打浆，得到产品6-溴-1-甲基异喹啉。