[发明专利]C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物及其合成方法和应用

权利要求书

1.C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物，其特征在于该类似物的结构如下：

其中n=1或2。

2.如权利要求1所述的C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

一、苄氧羰基-色氨酸苯甲酯/苯乙酯的合成

将苄氧羰基-色氨酸和4-二甲氨基吡啶加入重蒸的二氯甲烷反应液中，之后加入芳香醇，0℃冰浴5~10 min，得到反应混合液；其中苄氧羰基-色氨酸和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：（0.3~0.5），苄氧羰基-色氨酸的摩尔量和芳香醇的体积比为1mmol：（1~4）mL；其中所述芳香醇为苯甲醇或苯乙醇；

将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于重蒸的二氯甲烷溶液中，并加入反应混合液中，0~5℃搅拌反应20~40 min，之后室温反应10~15 h；其中苄氧羰基-色氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1.1~1.3）；

过滤掉生成物1,3-二环己基脲，减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，之后洗涤，干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-色氨酸苯甲酯/苯乙酯；

二、苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸的合成

将苄氧羰基-酪氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入无水四氢呋喃中，0~5℃搅拌，得反应液A；其中苄氧羰基-酪氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：（1.2~1.4）；

将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加到反应液A中，0~5℃搅拌反应20~40 min，之后室温反应4~8 h；其中苄氧羰基-酪氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1.2~1.4）；

过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将脯氨酸的pH值调到9~11，之后加入到活化酯过滤液中，0~5℃搅拌反应20~40 min，之后室温反应10~15 h；其中苄氧羰基-酪氨酸和脯氨酸摩尔比为1：（1.3~1.6）；

减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，之后洗涤，干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸；

三、苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸苯甲酯/苯乙酯的合成

将苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺加入无水四氢呋喃中，0~5℃搅拌，得反应液B；其中苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：（1.2~1.4）；

将N,N’-二环己基碳二亚胺溶解于四氢呋喃中，并加到反应液B中，0~5℃搅拌反应20~40 min，之后室温反应4~8h；其中苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸和N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：（1.2~1.4）；

过滤掉生成物1,3-二环己基脲，保留活化酯过滤液，将与苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸等摩尔量的苄氧羰基-色氨酸苯甲酯/苯乙酯溶于绝对甲醇中，加入60~150 mg钯碳，通入氢气，室温反应2~4 h；其中苄氧羰基-色氨酸苯甲酯/苯乙酯的摩尔量与绝对甲醇的体积比为1mmol：（6~15）mL，苄氧羰基-色氨酸苯甲酯/苯乙酯的摩尔量与钯碳的质量比为1mmol：（60~150）mg；

过滤掉钯碳，减压蒸馏，得到产物色氨酸苯甲酯/苯乙酯，将色氨酸苯甲酯/苯乙酯加入四氢呋喃溶解，之后加入到活化酯过滤液中，0~5℃搅拌反应20~40 min，之后室温反应10~15 h，减压蒸馏，余液用乙酸乙酯溶解，之后洗涤，干燥有机相，减压蒸馏，得到白色固体产物苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸苯甲酯/苯乙酯；

四、酪氨酸-脯氨酸-色氨酸苯甲酯/苯乙酯的合成

将0.5-0.8 mmol苄氧羰基-酪氨酸-脯氨酸-色氨酸苯甲酯/苯乙酯溶于6~15 mL的绝对甲醇中，加入60~150 mg钯碳，通入氢气，室温反应2~4 h，过滤掉钯碳，减压蒸馏，得到白色固体终产物即为C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物——酪氨酸-脯氨酸-色氨酸苯甲酯/苯乙酯。

3.根据权利要求2所述的C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物的合成方法，其特征在于：步骤一中洗涤的具体方法为：依次用5%柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。

4.根据权利要求2或3所述的C-末端芳香酯化修饰的内吗啡肽-1类似物的合成方法，其特征在于：步骤一中用无水硫酸钠干燥有机相。