[发明专利]疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及制备方法

说明书

本发明公开了一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及制备方法，制备方法为：1)将疏水性药物晶体制备成药物微粒；2)配制阳离子聚合物溶液，并与药物微粒制备得到第一种微粒；3)将第一种微粒与蛋白盐溶液制备得到第二种微粒；4)重复步骤2)和步骤3)1‑5次；5)将步骤4)中获得的微粒与戊二醛水溶液混合，反应；加入硼氢化钠水溶液，终止交联，得到最终微粒；6)将最终微粒与去核溶剂混合，离心，水洗得到中空结构或部分中空结构的蛋白基非球形微囊。本发明在对药物表面进行修饰的同时，发挥微囊的载体功能，可同时负载其他功效组份，达到联合给药的目的。本发明的方法重现性好，材料具有生物相容性、可降解性。

技术领域

本发明属于药物递送领域，具体地涉及以疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊及其制备方法。

背景技术

药物或其他生物活性分子递送在生物医药领域越来越受到关注，而递送载体在递送系统中占据重要作用。载体需要具备良好的运载、缓释及靶向的性能，进而减少药物损失、保持活性、降低毒副作用，提高生物利用度。层层自组装(Layer-by-Layer，LbL)是依靠组装分子间静电结合力相互作用，在基材表面交替沉积聚电解质进行表面修饰的方法。在可分解的模板上自组装多层膜后将模板去除制备的聚电解质微囊，其制备方法简便，理化性质可控，生物性能良好并具备特有的中空结构，是目前最常应用的药物载体之一。然而，常规以聚合物或无机微/纳米粒子为模板合成的LbL基聚电解质微囊有其自身的局限性，如不可降解的有机模板如聚苯乙烯的残留；无机模板在去除时需要用到强腐蚀性的有机溶剂如HF；微囊的理化性质对其在体内的细胞摄取率有一定影响等。有研究指出非球形纳米粒子比球形载体具有更长的体内循环时间，进而提高所负载药物的生物利用度(Geng,Y.；Dalhaimer,P.；Cai,S.；Tsai,R.；Tewari,M.；Minko,T.；Discher,D.E.Nat.Nanotechnol.2007,2,249；ZhouZ,AnselmoAC,Mitragotri S.AdvancedMaterials,2013,25,2723.)。2015年，Julie等人结合LbL法和膜拉伸法利用聚苯乙烯模板制备了形状、尺寸可控的非球形聚电解质微囊(Zan,X.,Garapaty,A.,&Champion,J.A.Langmuir2015,31,7601.)。然而，非球形模板拉伸耗时及较低的产率和模板去除时有机溶剂THF的使用仍有待解决。

在医药工业中，超过90％的药物以晶体形式存在(Shekunov B Y,YorkP.Journalof Crystal Growth,2000,211,122)。同时，药物晶体可能存在多种固体形式，包括多晶型、溶剂化物、水合物、共晶、无定型固体和盐，其形态与结晶过程中的物理化学环境与结晶工艺息息相关。以辛伐他汀为代表的疏水性结晶药物，不溶于水，易溶于乙醚、乙醇和异丙醇等温和溶剂，在显微镜下观察呈各向异性的非球形结晶形状。对药物表面进行修饰能进一步增强药物的水溶性、稳定性，调节药物代谢时间。但是，结合药物表面修饰及LbL技术的原理，以药物晶体作为模板，采用温和溶剂去核，制备与药物晶体自身形状相一致的中空或部分中空结构的非球形微囊，兼顾微囊非球形形状、中空结构和药物晶体的模板及残留模板生物活性功能未见报道。

发明内容

本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊。

本发明的第二个目的是提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法。

本发明的第三个目的是提供一种疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊在制备药物递送系统的应用。

本发明的技术方案概述如下：

疏水性药物晶体为模板的蛋白基非球形微囊的制备方法，包括如下步骤：

1)将疏水性药物晶体分散于水中制备成混悬液，使浓度为6-15mg/mL，将混悬液在冰水浴、超声功率为400-600W的条件下超声破碎3-15min，离心，除去上清液，得到药物微粒；