[发明专利]具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物

说明书

本申请公开了如式(I)所示的具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗与CRTH2受体相关的疾病中的应用。

技术领域

本申请涉及具有CRTH2抑制剂活性的吲哚衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗CRTH2受体相关疾病中的用途。

背景技术

CRTH2(DP2或GPR44)是G蛋白偶联受体，和前列腺素(Prostaglandin)(PGD2)结合后会参与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的活化和趋化作用，抑制Th2淋巴细胞的凋亡，刺激产生IL4、IL5和IL13。这些白细胞介素参与重要的生物反应，包括嗜酸性粒细胞的募集和存活，粘液分泌、气道高反应性和免疫球蛋白E(IgE)的产生。

雷马曲班(Ramatroban)是TP(thromboxane-type prostanoid receptor)受体的拮抗剂,具有极强的血管、支气管平滑肌收缩作用和血小板活化作用。雷马曲班是较弱的CRTH2受体拮抗剂。雷马曲班已在日本批准治疗过敏性鼻炎。

WO2005044260报道了化合物OC459，WO2005123731报道了化合物QAW-039。

发明内容

本申请涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

A选自

表示单键或双键，当为双键时，R⁷、R⁸不存在；

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基酰胺基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基，所述氨基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基酰胺基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基酰胺基和3-6元杂环烷基任选地被卤素、羟基、COOH、C_1-3烷基、C_3-6环烷基和3～6元杂环烷基取代；

R⁵选自氢、卤素、C_1-3烷基和C_3-6环烷基，所述C_1-3烷基和C_3-6环烷基任选地被卤素取代；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹独立地选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C_1-3烷基和C_3-6环烷基，所述氨基、C_1-3烷基和C_3-6环烷基任选地被卤素、羟基、C_1-3烷基和C_3-6环烷基取代；

R¹⁰选自H、CH₃和苯基。

在一些实施方案中，A选自

在一些实施方案中，A选自