[发明专利]一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物及其制备方法与应用，该衍生物的结构如式I所示，其制备方法包括以下步骤：将氨基受保护的氨基酸溶于溶剂1中，加入亚磷酸二苯酯和缚酸剂，搅拌反应后生成双取代氨基保护的氨基酸膦酸酯，蒸除溶剂后加入溶剂2，得到溶液A；将6‑O‑三苯基甲醚化壳聚糖溶于N,N‑二甲基乙酰胺，加入三乙胺和四氯化碳，得到溶液B；置溶液B于冰水中，逐滴加入溶液A，搅拌反应，得到氨基酸改性壳聚糖衍生物粗品。本发明的壳聚糖衍生物一方面改善壳聚糖的水溶性，另一方面赋予其具有氨基酸基两性聚合物所特有的超亲水性、抗黏附性和响应性，且可以生物降解，具有重要的应用前景。

技术领域

本发明属于医用高分子材料领域，具体涉及一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

两性离子聚合物具有优异的生物相容性、超亲水性、抑制非特异性蛋白吸附、以及抑制细菌粘附和生物膜形成等特性，因而在生物医学和生物技术领域引起了极大的关注，可用于构建表面抗微生物粘附的生物医学装置和植入物，实现3D细胞包封，以及制备抑制不良生物反应的药物传输系统。

迄今为止，报道的绝大多数两性离子聚合物是经基于甜菜碱或氨基酸的两性离子乙烯基单体合成。前者包括羧基甜菜碱甲基丙烯酸酯、磺基甜菜碱甲基丙烯酸酯和2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱，后者包括丝氨酸甲基丙烯酸酯、半胱氨酸甲基丙烯酸酯、赖氨酸甲基丙烯酰胺、鸟氨酸甲基丙烯酰胺、N⁴–(2-甲基丙烯酰胺基乙基)天冬酰胺、N⁵-(2-甲基丙烯酰胺基乙基)谷氨酰胺和组氨酸甲基丙烯酰胺，等等。其中，基于天然结构单元氨基酸的两性离子聚合物尤其受到关注，其不仅具有与甜菜碱类聚合物相似的优异的超亲水性和抗粘附性能，还具有对酸碱度、温度和金属离子等多种刺激的响应性，在生物医用领域具有广泛的应用前景，但它们的不可降解性限制其在体内的一些生物医学应用。

发明内容

为了克服现有的两性离子聚合物不可降解的缺陷，本发明以具有良好生物相容性和生物可降解的天然高分子壳聚糖为骨架，采用磷酰化方法引入氨基酸两性基团，提供一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述壳聚糖衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述壳聚糖衍生物在生物医学领域的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物，其结构如式I所示：

式I中的R为氢或烷基；所述的烷基优选甲基；对应的氨基酸残基为丝氨酸残基或苏氨酸残基。

上述壳聚糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将氨基受保护的氨基酸溶于溶剂1中，加入亚磷酸二苯酯和缚酸剂，搅拌反应后生成双取代氨基保护的氨基酸膦酸酯，蒸除溶剂后加入溶剂2，得到溶液A；

(2)将6-O-三苯基甲醚化壳聚糖(CsTr)溶于N,N-二甲基乙酰胺，加入三乙胺和四氯化碳，得到溶液B；

(3)置溶液B于冰水中，逐滴加入溶液A，搅拌反应，得到氨基酸改性壳聚糖衍生物粗品，经脱保护基，纯化，冻干，得到含两性氨基酸基团的壳聚糖衍生物纯品。

步骤(1)所述的氨基受保护的氨基酸如式II所示，所述的缚酸剂优选吡啶；

式II中，R’优选芴甲氧羰酰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(Cbz)，R与式I中的R对应一致；

步骤(1)所述的溶剂1优选N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，所述的溶剂2优选异丙醇；

步骤(1)中，氨基受保护的氨基酸与亚磷酸二苯酯的摩尔比优选2:1；