[发明专利]抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子载体的制备与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗蛋白吸附的光增敏型缺氧应激阳离子聚合物作为药物递送载体，本发明还涉及该载体的制备方法及其应用。

背景技术

光动力学疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种重要的非入侵性治疗手段，已被应用于肿瘤治疗临床应用；是一种联合利用光敏剂、氧气分子、光，利用光敏剂吸收特定波长的光后为激发态分子，与氧气反应生成单线态氧，能有效杀死肿瘤细胞。PDT已逐渐成为继手术、放疗和化疗之外治疗肿瘤的第四种微创疗法。与其他传统抗肿瘤治疗法对比，PDT有很多优势如癌细胞特异性；光敏剂分子安全、不抑制人的免疫功能；不易产生耐药性。但多数光敏剂难溶于水，其本身疏水性以及π-π堆积，它在水溶液中容易聚集，导致荧光淬灭，单线态氧(¹O₂)产生效率降低，最终影响光动力治疗的效果；另外大部分光敏剂分子本身于体内分布无选择性，可能诱发正常组织的毒性，也不利于PDT治疗。纳米递送系统可以增强药物的靶向性、提高药物稳定性；减轻药物于正常组织的毒副作用；提高药物的生物利用度。因此利用纳米递送体系的优势，有望有效解决光敏剂体内稳定转运、靶向递送利用率低等难题，提高PDT疗效。目前纳米技术递送光敏剂到靶向组织主要有两种方式，一是纳米粒(如脂质体、胶束)物理包裹光敏剂，利用EPR效应纳米粒携带光敏剂被动靶向蓄积于肿瘤组织，提高PDT治疗效果；二是光敏剂化学偶联到载体后，纳米粒将其靶向递送至肿瘤部位。纳米粒物理负载光敏剂，虽然提高了光敏剂肿瘤靶向性，但可能存在光敏剂泄露问题；而光敏剂化学偶联到载体上，则能够提高光敏剂的稳定性并避免物理泄露，光稳定性更佳。

此外，目前为了提高肿瘤治疗效果，多种研究将PDT与药物治疗联合应用。[Yue et al. ROS-Responsive Mitochondria-Targeting Blend Nanoparticles：Chemo-and Photodynamic Synergistic Therapy for Lung Cancer with On-Demand Drug Release upon Irradiation with a Single Light Source.Theranostics.2016 Oct 1；6(13)：2352-2366]文献中设计线粒体靶向的活性氧 (ROS)敏感的纳米递送体系，该载体利用ROS敏感键缩硫酮为连接臂将化药喜树碱与聚乙二醇化学连接，再引入线粒体靶向物质三苯基膦，形成嵌段共聚物TL-CPT-PEG1K-TPP；该嵌段共聚物再与磷脂聚乙二醇(DSPE-PEG)混合形成的纳米递送体系，再物理包裹光敏剂酞菁锌。633nm激光照射，酞菁锌产生ROS，连接臂缩硫酮断裂，释放化药，与光敏剂实现化疗和光动力学治疗的联合治疗作用，提高抗肿瘤作用。[Wang et al.Combined Cancer Therapy with Hyaluronan-Decorated Fullerene-Silica Multifunctional Nanoparticles to Target Cancer Stem-Like Cells.Biomaterials.2016 Aug；97：62-73]文献中利用透明质酸修饰富勒烯二氧化硅纳米粒，再物理负载化疗药物阿霉素和光敏剂吲哚菁绿，靶向作用于乳腺癌干细胞，实现化疗、光动力、光热治疗的联合治疗，提高肿瘤治疗效果。

虽然PDT与化疗联合应用，能够提高治疗效果，但目标纳米递送载体将药物共递送到靶向部位后，还存在药物释放缓慢的问题。缺氧是多数实体肿瘤的特征之一；肿瘤缺氧微环境维持肿瘤的生长，致使肿瘤细胞对治疗的耐受性增强，易复发，因而不利于肿瘤治疗。相较于肿瘤组织，正常组织中很少存在缺氧区域，人们利用肿瘤组织与正常组织中氧含量的显著差别，设计缺氧敏感的纳米药物递送系统，期望在肿瘤组织释放药物实现靶向治疗，所以缺氧微环境也为肿瘤的靶向治疗提供了有利条件。偶氮苯结构在缺氧环境中可被还原，结构中的偶氮键断裂，利用疏水的偶氮苯结构修饰亲水高分子材料可设计缺氧触发释药功能的靶向自组装纳米粒。