[发明专利]一种替莫唑胺的精制方法

说明书

本发明公开了一种替莫唑胺的精制方法，所述方法包括以下步骤：将替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙醇，冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤得到替莫唑胺精制产物1；将替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，洗涤得到替莫唑胺精制产物2；将替莫唑胺精制产物2加热溶解在乙醇溶剂中，回流，搅拌后精制，冷却过滤，醇洗，滤饼真空干燥，得到替莫唑胺产品。该方法操作简单，易于工业化，产品纯度基本在99.95％以上，收率在85％以上，提高了生产效益，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种替莫唑胺的精制方法。

背景技术

替莫唑胺作为一种型烷化剂类抗肿瘤药，可采用口服给药的方式，生物利用度高，组织分布好，可通过血脑屏障，对脑部肿瘤效果较好，也可用于治疗黑色素瘤等。1998年在欧洲上市，1999年批准在美国。目前，国内外报道的替莫唑胺的合成很多，精制的方法也有多种：一是采取不同的溶剂如丙酮-水混合溶剂，二氯甲烷等进行精制，二是采取柱层析的分离方法。得到的替莫唑胺纯度为99.0％-99.8％，收率也不高，且工艺复杂，生产成本较高。为了得到收率、纯度更高，生产成本较低的替莫唑胺，本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。

发明内容

本发明提供了一种新的替莫唑胺精制方法，该方法是将现有方法制备的替莫唑胺粗品，经过一系列纯化步骤，值得纯度更高的替莫唑胺产品。

本发明的替莫唑胺精制工艺，包括如下步骤：

(1)将替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙醇，冷却析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤得到替莫唑胺精制产物1；

(2)将替莫唑胺精制产物1加热溶解在二甲亚砜溶剂中，加入活性炭脱色，过滤，滤饼用二甲亚砜洗涤，合并滤液，加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，洗涤得到替莫唑胺精制产物2；

(3)将替莫唑胺精制产物2加热溶解在乙醇溶剂中，回流，搅拌后精制，冷却过滤，醇洗，滤饼真空干燥，得到替莫唑胺产品。

所述的替莫唑胺粗品的纯度为96.86％；

所述的溶解替莫唑胺粗品的二甲亚砜溶剂用量为3～5mL·g^-1；

所述的替莫唑胺粗品加热溶解在二甲亚砜溶剂，加热温度为70～80℃；

所述的步骤(1)加入的活性炭为0.46-0.5％，保温脱色时间为30min；

所述步骤(1)加入的乙醇析晶的用量为7.2～10mL·g^-1；

所述的步骤(2)加入的活性炭为0.5％，保温脱色时间为30min；

所述步骤(2)加入的乙酸乙酯析晶的用量为8.33mL·g^-1；

所述步骤(3)加入的乙醇重结晶的用量为7～10mL·g^-1；

所述步骤(3)将替莫唑胺粗品加热溶解在乙醇溶剂，加热温度在55～80℃，搅拌15～45min，60℃真空干燥24h。

相对于现有技术，本发明具有以下优点和技术效果：操作简单，易于工业化，产品成白色粉末状，纯度基本在99.95％以上，收率在85％以上，高达95％，改善了产品外观，提高了生产效益，适合于大规模工业化生产。

附图说明

图1为替莫唑胺粗品谱图。

图2为替莫唑胺精制产物1谱图。

图3为替莫唑胺精制产物2谱图。