[发明专利]取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，具体地涉及大规模制备取代的4-羟基喹啉类化合物的方法，该类化合物是用于制备治疗癌症的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的中间体。

背景技术

取代的4-羟基喹啉类化合物是制备治疗癌症的蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的常用中间体。蛋白酪氨酸激酶为蛋白激酶的亚科，其对细胞的增殖、分化、代谢、迁移和生存都有很重要的调节作用。它们可以进一步分为受体氨酸激酶(如：Axl,VEGFR,c-Met(HGFR),Ron,EGFR,PDGFR和FGFR)和非受体(如：c-src和bcr-abl)激酶。受体酪氨酸激酶为跨膜蛋白，能使生长因子跨越细胞膜保持细胞外结合区域，跨膜区和细胞内部分作为具有激酶的功能，磷酸化作用于一个具体蛋白酪氨酸残基，从而影响细胞增殖。异常的表达或蛋白激酶活性直接牵涉众多人类癌症的发病机理。

专利申请WO 2012/118632、WO 2013/180949和WO 2014/022128分别公开了式(I)所示化合物的实验室级别的制备方法：

1.WO 2012/118632公开的式(I)所示化合物的制备方法：

2.WO 2013/180949公开的式(I)所示化合物的制备方法：

3.WO 2014/022128公开的式(I)所示化合物的制备方法：

WO 2013/086229也公开了式(I)所示化合物的微波合成方法：

上述所述式(I)所示化合物的合成方法都是实验室级别的制备方法，反应条件不适合放大到的工业大规模生产。WO 2013/086229公开的制备方法需要微波条件，这很难实现工业级生产。

取代的4-羟基喹啉类化合物作为蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂普遍的中间体，在本领域急需有一种简单、方便、经济的工业级制备方法。

本发明的目的旨在提供一种工业级的简单的制备和纯化式(I)所示化合物的方法，避免在此过程中产生过量的异构体和其他杂质，提高产品的收率和纯度。

发明概要

一方面，本发明提供一种式(I)所示化合物的制备方法，

其中：各R独立地为F、Cl、Br、I、CN、C_1-6烷基、OR^a或NR^bR^c；

n为0、1、2、3或4；

R^a、R^b和R^c各自独立地为H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基或(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-4亚烷基、3-6个原子组成的杂环基、(3-6个原子组成的杂环基)-C_1-4亚烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-C_1-4亚烷基、5-10个原子组成的杂芳基和(5-10个原子组成的杂芳基)-C_1-4亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、N₃、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基；

其中式(I)所示化合物不为以下所列化合物：

其所述制备方法包含以下步骤：式(II)所示化合物

在二氯苯(III)中反应得到式(I)所示化合物；

其中所述二氯苯(III)为以下所示结构

在一些实施方案中，各R独立地为F、I、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、OR^a或NR^bR^c。