[发明专利]2，3-二氢吡咯环的合成方法

说明书

本发明公开了一种采用对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯在膦类催化剂条件下合成出2，3‑二氢吡咯环化合物的方法。本发明是一种便捷的无需金属试剂参与的合成2，3‑二氢吡咯环化合物的途径，所得到氢化吡咯产物是一些生物活性分子中常见的基本结构，具有潜在的药物化学研究价值。该合成2，3‑二氢吡咯方法所需条件温和、所用原料简单易得，可以方便的制备2位不同取代的2，3‑二氢吡咯化合物。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，确切地说是一种利用磺酰亚胺与αγ双取代联烯酸酯合成2，3-二氢吡咯环及其衍生物的方法。

背景技术

2，3-二氢吡咯及其衍生物是众多具有药用价值的药物分子和天然产物的基本结构单元，是一类重要的医药中间体结构，例如spirotryprostatin B是从海洋真菌Aspergillus分离得到的细胞周期抑制剂，临床应用广泛的培南类的β内酰胺类抗生素，以及非洲褐蚁毒腺分泌物的活性成分myrmicarin 430A等均含有2，3-二氢吡咯环的结构片段。

其衍生物还广泛应用于高分子材料、新材料、食品等领域，由于2，3-二氢吡咯环结构在众多生物活性分子中普遍存在，其合成方法也吸引了人们的关注，文献报导的方法多为金属催化的氮杂环丙烷与炔烃的环加成反应或张力环丙烷与胺类化合物的成环反应，以及金属催化下的分子内串联关环反应等。常温、不使用金属催化剂、快速高效合成2，3-二氢吡咯环的方法还较少，尤其是操作简单，一步合成2， 3-二氢吡咯环及其衍生物的方法报道有待开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用亚胺与双取代联烯在反应条件温和，不使用金属催化剂，常温下高效快速的制备吡咯环的方法。

本发明的2，3-二氢吡咯环的合成方法，其是采用对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯在膦类催化剂条件下合成出2，3-二氢吡咯环化合物。

上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述对甲苯磺酰亚胺为芳基或烷基取代的对甲苯磺酰亚胺，如式Ⅰ所示，R为芳基或烷基，所述芳基取代的对甲苯磺酰亚胺包括(E)-N-亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、(E)-N-卤代亚苄基-4- 甲基苯磺酰胺、(E)-N-甲氧基亚苄基-4-甲基苯磺酰胺、式Ⅲ以及其衍生物；所述烷基取代的对甲苯磺酰亚胺包括式Ⅳ所示化合物以及以式Ⅳ所示化合物为母核结构的衍生物。

上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述双取代联烯为α，γ双取代联烯酸酯，如式Ⅱ。

上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述膦类催化剂为三苯基膦、三丁基膦、三环己基膦、三对甲氧基三苯基膦、三对氟三苯基膦中的至少一种。

上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述对甲苯磺酰亚胺与双取代联烯的摩尔比为1:1.5-3，膦类催化剂与对甲苯磺酰亚胺的摩尔比为 0.5-1.5:1。

上述所述的2，3-二氢吡咯环的合成方法中，优选的，所述双取代联烯可通过如下常用方法合成得到(Silong Xu,Lili Zhou,Renqin Ma,Haibin Song and Zhengjie He.“Phosphine-Mediated Stereoselective Reductive Cyclopropanation ofα-Substituted Allenoates with Aromatic Aldehydes(J).”Org.Lett.,2010,12(3),pp544–547)，具体操作如下：在极性溶剂中如乙酸乙酯、二氯甲烷中三苯基膦与溴代乙酸乙酯合成中间体，再在KOH水溶液(10g 氢氧化钾+120ml蒸馏水)中下脱去溴化氢形成磷叶立德，磷叶立德再与溴乙酸乙酯在三氯甲烷中加热回流后除去溶剂，再加入丙酰氯和三乙胺常温下在二氯甲烷中完成αγ双取代联烯酸酯的合成。