[发明专利]一种2;2’-二氨基联苄制备方法

说明书

本发明公开一种采用催化方法制备2,2’‑二氨基联苄的方法，及所使用的催化剂的制备方法。本发明的2,2’‑二氨基联苄制备方法，是以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。本发明相对传统制备方法极大的压缩了反应时间，生产效率高，催化剂可反复使用，产物收率适中，且在整个的生产过程中不使用强碱，因此也无需用酸中和。反应溶剂不使用有机溶剂，因此三废处理的难度低，工业应用价值高。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种用于抗癫痫药物卡马西平的中间体的制备方法，确切讲本发明涉及一种采用催化方法制备制备2,2’-二氨基联苄的方法。

背景技术

癫痫是一种慢性神经疾病，发病年龄跨度很大，即从新生儿阶段到老年均有可能发病。癫痫的病程长，有很高的不可预知性和突然性，严重影响患者日常生活和劳动就业，患者及家属往往承受巨大的心理压力，是世界卫生组织重点防控的精神疾病之一。根据国家卫生部和中国抗癫痫协会的联合调查，我国癫痫患病率约7‰，活动性癫痫患病率约4.6‰。所以抗癫痫药物的研究作为该领域的一个热点研究方向，具有巨大的社会意义。

卡马西平作为早已应用于临床的一种广谱抗癫痫药，对复杂局限性发作疗效较好，对强直痉挛性发作和单纯局限性发作也有很好疗效。而且对于外周神经痛疗效优于苯妥英钠，也可用于治疗躁狂症。

在目前主流的卡马西平合成路线中，2,2’-二氨基联苄为其关键中间体，其合成方法直接影响该药品的毒副反应、生产成本和市场售价。目前该中间体的生产方法有以下几种：

一、《奥卡西平的合成》（《中国医药工业杂志》，第37卷，第七期，443-445）中，首先将邻硝基甲苯经过甲醇钠和石油醚体系在低温下偶联，分离出产物2,2’-二硝基联苄，再将产物溶于乙醇，加入磷酸和钯碳，在室温条件下加氢气至饱和，生成2,2’-二氨基联苄，总体收率在64%左右。该方法是目前主流的卡马西平无溴工艺中的重要步骤，即先由邻硝基甲苯偶联生成2,2’-二硝基联苄，再由一定的催化条件下还原硝基，生成2,2’-二氨基联苄。该两步法存在中间产物需要分离，处理第一步产品需要用酸中和过量的强碱，所以三废处理成本较高，不符合绿色化学概念，同时两次分离导致产品的流失较为严重，只能获得中等收率。反应时间亦较长。

二、发明专利《一种2,2’，4,4’，6,6’-六硝基二苯基乙烯的制备方法》（申请公布号CN 103694122A）中提出一种用乙醇和甲苯为溶剂，次氯酸钠水溶液为氧化剂，将三硝基甲苯于甲基偶联的方案。该方案是炸药制备领域中，耐热炸药的经典方案。但将原料替换为邻硝基甲苯后，发现很难产生反应。从这一点也可见邻硝基甲苯相对三硝基甲苯有更高的活化能垒。

发明内容

本发明提供一种可克服现有技术不足的制备2,2’-二氨基联苄的方法。

本发明的2,2’-二氨基联苄制备方法，是以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。

优选地，本发明制备2,2’-二氨基联苄的方法是在反应中加入负载型镍催化剂，其加入量为反应原料邻硝基氯苄质量的20%~150%。

本发明相关实验表明，水合肼的使用量会影响反应转化率和反应的转化速度，如果水合肼的用量过低影响反应的转化率，致反应转化率过低，但用量过多则会使反应速率过快，难以把握淬灭时机，同时还会导致过度还原，造成反应的副产物，如甲基苯、苯胺类物质等的比例显著上升。本发明推荐在制备2,2’-二氨基联苄，加入的水合肼量为邻硝基氯苄质量的50%~500%

由于邻硝基氯苄难溶于水，反应时如果水过少则邻硝基氯苄难以分散，但水过多又会造成体系浓度太低，影响反应速率，因此，本发明制备2,2’-二氨基联苄时，加入的水的用量以为邻硝基氯苄质量的100%~500%为佳。