[发明专利]3-(3;4;5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途；本发明中的3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类化合物作用机制与秋水仙碱相似，能够抑制微管蛋白聚合；本发明中的3‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰)‑苯并呋喃类化合物对人肺癌细胞A549，人胃癌细胞MGC‑803，人肝癌细胞HepG2，人结肠癌细胞HCT‑116，人宫颈癌细胞HeLa，人乳腺癌细胞MCF‑7有很强的增殖抑制活性。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体为一种3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂及其制备方法和用途。本发明也涉及制备目标化合物的中间体化合物。

背景技术

微管蛋白是一类含有多个成员的蛋白质家族，包括α、β、γ、δ、ε、ζ、η七种微管蛋白。其中，α-微管蛋白和β-微管蛋白是构成微管的主要成分。微管是真核细胞的主要骨架成分，在维持细胞形态、蛋白质转运、信号传导和有丝分裂过程中起到关键作用，因此成为了治疗癌症的一个有效的靶点。而作用于微管蛋白的微管靶向药物，成为近年来进行较多研究的有效的抗肿瘤药物。已知的微观蛋白抑制剂通过至少四个结合位点与微管蛋白相互作用，分别是laulimalide、紫杉醇/埃博霉素、长春碱和秋水仙碱位点。与已经成功用于癌症临床治疗的紫衫醇类和长春碱类相比，秋水仙碱(colchicine)本身虽然是有效的化合物，但在有效药物浓度下被其对正常组织的的毒性所限制，仅被批准用于家族性地中海、发烧和急性痛风治疗。研究发现，作用于秋水仙碱位点的抑制剂通过阻止新血管生成或者破坏肿瘤现有的脉管系统阻止微管聚合，破坏肿瘤细胞的骨架，从而阻断肿瘤的血液供给，使肿瘤细胞因缺乏营养而凋亡。另外，由于秋水仙碱位点在微管蛋白中所占体积较小，且相应抑制剂的结构较为简单，此类微管蛋白抑制剂的研究成为一个新方向。

许多微管蛋白抑制剂是基于天然产物而得到的。Combretastatin一族是Pettit小组从南非植物Combretum caffrum中分离出来的天然化合物。Combretastatin A-4(CA-4)是已知的具有强效抑制微管蛋白活性和细胞毒性的天然微管蛋白抑制剂。研究证明，CA-4通过与秋水仙碱竞争微管蛋白上的结合位点来达到抑制微管蛋白的聚合。虽然CA-4具有广谱的体外抗肿瘤活性，但由于水溶性差，生物利用度低，且在储存和体内代谢过程中其顺式活性构型容易异化成无活性的反式构型，限制了它在临床上的广泛应用。直到20世纪90年代，CA-4的磷酸盐化极大的改善了这些性质，使其进入了更深入的临床试验。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂，以微管蛋白中的秋水仙碱结合位点为靶标。

本发明的另一个目的是提供一种制备上述化合物的中间体化合物。

本发明还提供具有良好抗肿瘤活性的3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

本发明提供一种3-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)-苯并呋喃类微管蛋白抑制剂，其具有通式I所示结构：