[发明专利]吡咯烷‑2,4‑二酮类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及吡咯烷-2,4-二酮类化合物及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzihemer’s disease)是一种常见的神经退行性疾病，伴随有记忆衰退，神经元死亡等症状，主要临床标志为老年斑和神经纤维纠结。目前，对该疾病的治疗手段较为匮乏。在十余年前美国FDA批准了2类共计五个治疗性化合物，包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂，但都只能短暂地改善疾病的症状，而不能阻止疾病的病程。因此，科学界和企业界均积极投身于对疾病机制的理解和相关药物的开发。为了理解疾病和开发药物，人们制作了多种带有人类致病基因的动物模型，并用于治疗药物的开发工作。目前，最主流的假说为淀粉样蛋白假说，即认为Abeta蛋白是造成神经病理病变的主要原因，并据此构建了多个转基因模型。根据这一假说，药厂开发了多种针对Abeta蛋白的疫苗和该蛋白形成过程中多种酶的磷酸化抑制剂，但是到目前为止，这些努力都因无效而告终。

我们认为，在患者发病后再减少该毒性蛋白已经为时过晚，应当通过减少该蛋白的毒性入手，开发治疗药物。因此，本发明从改善动物模型的认知功能出发，寻找治疗阿尔兹海默病的药物，并发现一系列新型化合物具有治疗效果好，药理特性好，安全性高等特征。

发明内容

本发明的目的是提供吡咯烷-2,4-二酮类化合物及其制备方法。

本发明所提供的吡咯烷-2,4-二酮类化合物，其结构式如式I所示：

R₂可选自其中R₄可为2、3或4位单取代的卤素，具体可为2、3或4位单取代的氟，2、3或4位单取代的C1-C6的烷基或烷氧基，具体可为2或4位取代的甲基或4位取代的甲氧基，酯基，具体可为4位取代的-OAc，4位取代的4位取代的-CN，4位取代的-NO₂，双取代的烷氧基，具体可表示连接端。

上述式I所示化合物的盐也属于本发明的保护范围。

具体地，本发明所提供的式I所示吡咯烷-2,4-二酮类化合物为下述化合物中的一种：

上述式I所示吡咯烷-2,4-二酮类化合物是按照包括下述步骤的方法制备得到的：

1)使得式II所示化合物与式III所示化合物反应，得到式IV所示化合物；

上述式II、式IV中，R₁可选自其中，R₃可为C1-C6的烷氧基，具体可为甲氧基；Boc代表叔丁氧羰基。

式III、式IV中，R₂可选自其中R₄可为2、3或4位单取代的卤素，具体可为2、3或4位单取代的氟，2、3或4位单取代的C1-C6的烷基或烷氧基，具体可为2或4位取代的甲基或4位取代的甲氧基，酯基，具体可为4位取代的-OAc，4位取代的4位取代的-CN，4位取代的-NO₂，双取代的烷氧

2)使得式IV所示化合物脱除Boc保护，得到式I所示化合物。

上述方法步骤1)中，式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比可为1：1-10。

所述反应在碱性条件下进行，所述碱具体可为碳酸钾。

所述反应的温度可为0-100度，时间可为0.1-24小时。

所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈。

上述方法步骤2)中，所述脱除Boc保护在三氟乙酸作用下进行。

式IV所示化合物与三氟乙酸的摩尔比可为1：1-20，具体可为1:3。

所述脱除Boc保护的反应温度为-10-30度，具体可为室温，时间为0.5-24小时，具体可为5小时。

所述脱除Boc保护在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为二氯甲烷。

上述式I所示吡咯烷-2,4-二酮类化合物或其盐可用于制备治疗老年痴呆病的药物。

经动物实验验证，本发明的化合物具有挽救动物模型的记忆效果，安全性高，不具有致诱变性，口服和静脉注射后均能在血液中停留数个小时，并能进入大脑。

附图说明