[发明专利]一种合成3，3-二氟环丁烷甲酸的方法

说明书

本发明提供了一种合成3，3‑二氟环丁烷甲酸的方法。具体是以3‑氧基环丁烷甲酸酯为起始原料，通过与氟化试剂BAST发生双氟代反应，得到3，3‑二氟环丁烷甲酸酯，再与碱发生皂化水解，酸化得到3，3‑二氟环丁烷甲酸。此反应路线较短，原材料性能稳定安全，反应条件温和，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学领域，涉及到医药中间体3，3-二氟环丁烷甲酸的一种新的合成方法。

背景技术

3，3-二氟环丁烷甲酸是一个重要的医药中间体，在开发激酶抑制剂，凝血酶抑制剂和一些抗肿瘤药物中都有应用。

目前3，3-二氟环丁烷甲酸的合成方法主要有以下几种：

(1)Dolbier在1987年以1，1-二氯-2，2-二氟乙烯和丙烯腈为起始原料，通过环加成反应得到2，2-二氯-3，3-二氟环丁腈，然后水解得到2，2-二氯-3，3-二氟环丁酸和2-二氯-3，3-二氟-1-烯环丁酸的混合物，最后加氢得到3，3-二氟环丁烷甲酸（J. Org. Chem, 52,1872,1987）。吴明遥等人改进此路线，以1，1-二氯-2，2-二氟乙烯和丙烯酸甲酯为起始原料，进行了反应条件优化（CN105418406，2016.03.23）。但是这两种路线的第一步反应温度都非常高，达到150-160度，最后一步脱氯时要催化加氢，压力达到30-40atm，这些都不利于工业化生产。

(2)2005年，Elend以3-亚甲基环丁腈为起始原料，通过高碘酸钠和催化剂三氯化钌来氧化得到3-氧代环丁腈，再用DAST氟化试剂上两个氟得到3，3-二氟环丁腈，最后水解氰基得到3，3-二氟环丁烷甲酸（Synthetic Communications, 35(5), 657-662; 2005）。此路线原料成本较高，且用到反应操作不当和后处理时容易爆炸的氟代试剂DAST，因此不适合工业化大规模生产。

(3)2008年，Balkovec等人以3-氧代环丁烷甲酸与溴苄反应得到3-氧代环丁烷甲酸苄酯，然后用DAST氟代反应得到3，3-二氟环丁烷甲酸苄酯，最后再催化加氢去除苄基，得到3，3-二氟环丁烷甲酸（US20080262051, 2008.10.23）。此路线中原料溴苄具有强烈催泪性，也用到容易爆炸的DAST，最后一步催化加氢时也有不安全的因素，因此也不适合工业化生产。

以上几条路线，反应条件都较苛刻，原料不容易得到，容易造成生产安全事故。众所周知，氟化反应具有危险性，具体包括氟化试剂具有燃爆危险性，氟化反应具有反应剧烈及强放热性，氟化物具有强腐蚀性和剧毒性。因此开发一条路线较短，原材料性能稳定安全，且反应条件温和，适合工业化生产的合成方法很有必要。

发明内容

本发明的目的就是提供一种合成3，3-二氟环丁烷甲酸的方法。此反应路线较短，并且使用性能比较安全的氟化试剂BAST，反应条件温和，适合工业化生产。具体反应路线见式（一）：

对于上述合成路线，具体步骤是：

（1）以3-氧基环丁烷甲酸酯为起始原料，通过与氟化试剂BAST发生双氟代反应，得到3，3-二氟环丁烷甲酸酯。

（2）与碱发生皂化水解，再酸化得到3，3-二氟环丁烷甲酸。

上述步骤中，步骤（1）中：以3-氧基环丁烷甲酸酯为起始原料，可以是3-氧基环丁烷甲酸甲酯、3-氧基环丁烷甲酸乙酯、3-氧基环丁烷甲酸丙酯、3-氧基环丁烷甲酸异丙酯等。优选3-氧基环丁烷甲酸甲酯。氟化试剂可以是双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)、Fluolead、 XtalFluor-E、XtalFluor-M，优选BAST。反应试剂可以是二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯等无水溶剂，优选甲苯溶剂。反应温度-50-90度，优选75-80度。