[发明专利]快速预测和提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法

说明书

本发明提供一种能快速预测和提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法，通过检测细胞UPR中PERK通路的激活水平，即eIF2a蛋白的磷酸化程度和ATF4蛋白的表达水平来预测NSCLC对EGFR抑制剂的敏感性，通过抑制UPR中PERK通路的激活水平来提升肺癌细胞对EGFR抑制剂的敏感性。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及能快速预测和提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法。

背景技术

肺癌是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，尽管现阶段有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等方法，但其5年生存率仍小于20％(Allemani C,Weir HK,Carreira H,etal.Global surveillance of cnacer survival 1995-2009:Lancel,2015,385(9972),977-1010)。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是其中最常见的类型，所占比例约80％(Lin Y,Wang X,Jin H.EGFR-TKI resistance on NSCLC patients,mechanisms and strategies,Am J Cancer Res,2014,4(5),411-435)。表皮细胞生长因子受体(EGFR)抑制剂是目前非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗的最主要药物之一。大部分的NSCLC病人在接受第一代EGFR抑制剂(如Gefitinib和Erlotinib)后都会产生耐药现象。其中，大约10％-15％的病人的耐药性是由于肿瘤细胞上的EGFR分子或者其他激酶，如间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)等，发生了耐药性的突变(如EGFR^T790M)，这部分病人通过服用第二代或者第三代的EGFR抑制剂可以得到缓解。但是，超过80％的NSCLC病人对EGFR抑制剂的耐药机制仍不明确，也缺乏增强这部分病人对EGFR抑制剂的敏感性的方法。

非折叠蛋白质相应通路(unfolded protein response,UPR)是一系列在进化中非常保守的旨在维持细胞内质网(Endoplasmic Reticulum，ER)中蛋白质合成后正确折叠并形成功能性构象的信号传导通路。该通路主要包括三个分支，分别是IRE1，PERK和ATF6通路。其中，IRE1在活化后可以剪切并激活XBP1的转录活性；PERK在活化后可以磷酸化eIF2α，后者则增强ATF4蛋白的翻译；ATF6可以被特定转运蛋白运送到高尔基体，在高尔基体膜上被剪切并活化。当上述三条通路被活化后能通过GRP78，CHOP等下游分子的表达传递引起细胞存活或者凋亡的效应。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种能快速预测和提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法。通过本发明的方法能快速的预测NSCLC病人对EGFR抑制剂的敏感性并提高NSCLC病人对EGFR抑制剂的敏感性。本发明提供的技术方案如下所述。

一种能快速预测非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法，通过检测细胞UPR中PERK通路的激活水平，即eIF2a蛋白的磷酸化程度和ATF4蛋白的表达水平来预测NSCLC对EGFR抑制剂的敏感性。

本发明的另一目的是提供一种提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法，通过抑制UPR中PERK通路的激活水平或ATF4蛋白的表达来提升肺癌细胞对EGFR抑制剂的敏感性。

具体的，所述的提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法为降低PERK或ATF4的表达。

优选的所述提高非小细胞肺癌细胞对表皮细胞生长因子受体抑制剂敏感性的方法为PERK的小分子抑制剂与EGFR抑制剂的联合使用。

优选的所述EGFR为Erlotinib。