[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法

说明书

本发明公开了一种式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯化方法，其特征在于将含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品用正己烷和无水乙醇的混合溶液加热搅拌至完全溶解，然后降温析晶得到，本发明采用无水乙醇和正己烷的混合溶液作为重结晶溶剂对含有式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体粗品进行纯化，所得产品中式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯度大于99％，纯度最高为99.8％，最低为99.3％，且对顺式异构体的去除具有明显效果，顺式异构体含量小于0.1％，纯化选择性高。

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙一种中间体的纯化方法,属于药物合成技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)由日本盐野义公司研制开发，其属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇，总胆固醇，甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族型高胆固醇血症的综合治疗，被称为超级他汀。瑞舒伐他汀钙化学名为：

(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，其结构式如下：

瑞舒伐他汀钙的结构复杂，合成步骤较多，特别是在通过wittig反应合成反式烯烃中间体(式III)时所产生的顺式异构体与产物具有近似的性质，难以去除，会在后续制备瑞舒伐他汀钙时，易造成产品不合格。因此，高纯度的反式烯烃中间体(式III)对于制备高含量的瑞舒伐他汀钙具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种制备高纯度反式烯烃中间体(式III)的技术方法，所得反式烯烃中间体(式III)HPLC纯度高，产物与杂质的选择性好。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案：将含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品用正己烷和无水乙醇的混合溶液加热搅拌至完全溶解，然后降温析晶得到，

进一步地，所述正己烷与无水乙醇的体积比为1：0.8～1.3，优选为1：1。

进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品的质量用量与正己烷和无水乙醇的混合溶液的体积用量比为1：10～14，优选为1：12。

进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品完全溶解后，先水浴降温，再冰浴降温。

进一步地，所述降温析晶的温度为0～30℃，优选为0～10℃。

进一步地，所述含有式(Ⅲ)所示瑞舒伐他汀钙中间体的粗品由式(Ⅰ)所示季膦盐与式(Ⅱ)所示化合物经wittig反应得到，具体反应步骤如下：

(1)、在氮气保护下，于室温，将一定量式(Ⅱ)所示化合物置于反应容器中，加适量二甲基亚砜搅拌溶解；

(2)、依次加入一定量式(Ⅰ)所示季膦盐与适量无水碳酸钾固体粉末，加热至70～75℃，TLC检测反应完成后，溶液降至室温；

(3)、溶液中加入适量乙酸乙酯充分搅拌，过滤，滤液依次经纯水洗、饱和食盐水洗后分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，将滤液减压浓缩至干得式(Ⅲ)所示中间体粗品固体，

本发明的有益效果：采用无水乙醇和正己烷的混合溶液作为重结晶溶剂对含有式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体粗品进行纯化，所得产品中式(III)所示瑞舒伐他汀钙中间体的纯度大于99％，纯度最高为99.8％，最低为99.3％，且对顺式异构体的去除具有明显效果，顺式异构体含量小于0.1％，纯化选择性高。

具体实施方式