[发明专利]胰高血糖素受体激动剂

说明书

本发明涉及与天然胰高血糖素相比具有延长的在胰高血糖素受体处的作用持续时间的化合物。具体而言，提供了这样的胰高血糖素受体激动剂：其具有对天然胰高血糖素结构进行的修饰，所述修饰被引入以历经延长的时间选择性地激动胰高血糖素受体。

本发明涉及与天然胰高血糖素相比具有延长的在胰高血糖素受体处的作用持续时间的化合物。具体而言，提供了这样的胰高血糖素受体激动剂：其具有对天然胰高血糖素结构进行的修饰，所述修饰被引入以历经延长的时间选择性地激动胰高血糖素受体。胰高血糖素受体激动剂可用于与其它治疗剂组合治疗障碍如2型糖尿病(T2DM)和/或肥胖，或者可用作单一疗法治疗多种障碍如肥胖、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血脂异常、代谢综合征、高胰岛素血症和/或夜间低血糖、以及乳牛的脂肪肝综合症。

在过去数十年，糖尿病的患病率持续上升。T2DM是最常见的糖尿病形式，占所有糖尿病的约90％。T2DM的特征是由胰岛素抗性引起的高血糖水平。T2DM的当前护理标准包括饮食和运动、口服药物治疗以及可注射降葡萄糖药物，包括基于肠降血糖素的疗法，例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂。当口服药物治疗和基于肠降血糖素的疗法不足够时，考虑胰岛素治疗。其中疾病已经进展到需要胰岛素疗法的程度的患者通常开始于每日单次注射长效基础胰岛素，虽然在一些情况下可以酌情包括进餐时间注射速效胰岛素。

尽管可利用这些疗法，但是很多T2DM患者的血糖水平仍然保持未能充分控制。不受控制的糖尿病导致多种影响患者发病率和死亡率的病症。T2DM的主要风险因素之一是肥胖。大多数T2DM患者(～90％)是超重或肥胖的。据文献记载，身体肥胖的减轻将导致与肥胖相关的共存病、包括高血糖和心血管事件的改善。因此，需要有效控制葡萄糖和减轻体重的疗法以更好地管理疾病。

另外，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)(其指与肝脏中脂肪蓄积相关的一组肝脏疾病)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(其为NALFD的严重形式，以诸如炎症、肝细胞损伤和纤维化的组织学发现为特征)的患病率和认知度也已经持续上升。NASH是西方国家最常见的肝脏疾病，在美国影响3-5％的成年人。治疗的处方通常包括饮食改变和运动，并且可以包括减肥手术、吡格列酮、他汀化合物、ω3和维生素E疗法(在非糖尿病性NASH患者的情况下)以减少肝脏脂肪，但不存在被批准用于解决与NASH相关的炎症和/或纤维化的治疗剂。因此，需要另外的疗法。

可用作治疗剂和/或处于作为治疗剂的研发中的多种肽、包括胰高血糖素衍生自前胰高血糖素原(pre-proglucagon)，前胰高血糖素原是在组织中加工形成数种结构相关肽的多肽。胰高血糖素是对应于前胰高血糖素原的第53至81位的氨基酸的29-氨基酸肽，具有如下氨基酸序列：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO:1)。胰高血糖素通过结合并激活肝细胞上的胰高血糖素受体、引起肝脏经由称为糖原分解的过程释放以糖原形式贮存的葡萄糖来帮助维持血液中的葡萄糖水平。当糖原贮存耗尽时，胰高血糖素刺激肝脏通过糖原异生而合成另外的葡萄糖。该葡萄糖被释放到血流中，从而阻止低血糖的发展。施用胰高血糖素对于治疗急性低血糖而言是一种已经确立的疗法，紧急胰高血糖素施用可以在施用的数分钟内恢复正常葡萄糖水平。一些胰高血糖素类似物已经被记载显示出改善的溶解性和稳定性。参见例如WO2015094875；WO2015094876；WO2015094878。