[发明专利]硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐的制备方法，其特征包括以下步骤：(1)以4‑甲基‑5‑(2‑羟乙基)噻唑为起始原料经硝化反应得到硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯；(2)硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯在溶剂中与盐酸反应制得硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐粗品；(3)对硝酸2‑(4‑甲基噻唑‑5‑基)乙酯盐酸盐粗品进行重结晶得到合格产品。本方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品纯度好，适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备的技术领域，具体是硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐的制备方法。

背景技术

化合物硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐记载于文献Journal ofAlzheimer’s Disease 2004,6,S75–S84；Current Alzheimer Research,2006,3, 237–245；Neuropsychopharmacology,2007,32,505–513；Pharmacology,Biochemistry andBehavior 2009,91,495–502；ACS Medicinal Chemistry Letter,2011,2,656–661；US20090252704；WO2014013338。该化合物在文献中代号为GT-1061，分子式 C₆H₉ClN₂O₃S，分子量为224.66，结构式如下所示。文献报道显示，硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐具有抗老年痴呆(AD)作用。

GT-1061文献WO2000054756，WO2001049275，WO2005105065，US6310052，Pharmaceutical Chemistry Journal,1999,33,41–44报道了硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯的合成方法，如下所示。

文献WO2000054756，WO2001049275，WO2005105065，US6310052以条件1作为硝化条件，收率较低。文献Pharmaceutical Chemistry Journal,1999,33, 41–44以条件2为合成硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯的方法，文献中并未给出具体的试验细节只是给出了反应收率为82％。

本发明人对文献方法进行了验证，具体如表1所示。

表1.验证文献合成硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯的方法

总结：

(1)硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯在验证试验1中的实际收率在56％，高于文献的45％；而在验证试验2中，实际收率在48％。

(2)在验证试验1中，原料4-甲基-5-羟乙基噻唑无法反应完全，这导致反应需要柱层析纯化，同时收率较低。

(3)在验证试验2中，原料4-甲基-5-羟乙基噻唑虽然反应完全，但收率较低，同时实验过程涉及到加热和冷却两种温控过程，操作繁琐不利于大量生产；所用原料脲需要干燥处理亦增加了生产难度和成本。

同时，文献US6310052中还报道了4-甲基-5-羟乙基噻唑类似物的硝化，该方法是采用浓硝酸和醋酸酐作为硝化试剂，原料投料量为0.3g，收率仅32％。