[发明专利]一种O-去甲基文拉法辛的制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及一种O‑去甲基文拉法辛的制备方法，由文拉法辛或其盐与硫脲类似物、碱反应得到，反应阶段为程序升温的过程。本发明提供的制备方法，不仅收率高，重复性好且更加环保、更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种O-去甲基文拉法辛的制备方法。

背景技术

抑郁症是一种常见而严重的精神疾病，已成为危害人类健康的第四大疾病，目前全世界抑郁症的发病率可达5％～12％，每年约有15％的抑郁症病人自杀身亡。药物干预是缓解抑郁症患者症状、提高患者生活质量的有效手段。传统治疗抑郁症的药物很多，但都因为不良反应大、依从性差等原因使抑郁症的治疗受到限制。目前临床上广泛使用的新型抗抑郁药为选择性5-羟色胺(5-HT)的重摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，其疗效已经得到了临床肯定。

文拉法辛，化学名为1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环已醇，为SNRIs类抗抑郁药的代表药物，由美国惠氏(Wyeth)公司1993年开发上市，商品名Effexor，剂型为口服普通片、缓释片、缓释胶囊和缓释小丸。文拉法辛具有抑制去甲肾上腺素重吸收和拮抗5-HT双重作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。

Effexor之后，美国惠氏开发了O-去甲基文拉法辛的琥珀酸盐口服剂型(DVS-233)。相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险。

目前，已有大量文献报道了O-去甲基文拉法辛(以下简称ODV)的制备方法，其中多以文拉法辛脱甲基方式制备获得，如美国专利US4535186描述了一种制备ODV的方法，采用苄基保护基团，产率比较低；专利WO0059581中也描述了一种ODV的方法，文拉法辛在四氢呋喃中与二苯基磷化物(通过向0℃下的二苯基磷/四氢呋喃中加入正丁基锂/四氢呋喃产生)回流反应过夜，该方法使文拉法辛的去甲基化过程被复杂化，并且包含的萃取步骤要用大量的溶剂。专利WO2007071404中通过使用金属硫化物，如硫化钠、硫化钾等作为催化剂来进行文拉法辛的去甲基化获得ODV；专利CN1625546中，文拉法辛去甲基化是采用高分子量的烷烃、芳烃或芳烃烷基硫醇盐阴离子。WO2010013050采用硫脲脱甲基获得ODV，但是存在反应过程中有臭气产生，气味大，需要用碳氢化合物或卤代烃溶剂等有毒试剂去除杂质，不适宜大生产等缺陷。

针对现有O-去甲基文拉法辛制备方法的上述缺陷，本发明提供了一种高收率，重复性好且更加环保、更适合工业化生产的制备O-去甲基文拉法辛的新方法。

发明内容

本发明提供一种制备O-去甲基文拉法辛的方法，由文拉法辛或其盐与硫脲类似物、碱反应得到，其特征为反应阶段为程序升温的过程，升温过程为反应体系内温度由74±1℃升温至170±1℃，反应27～30h。

反应阶段的程序升温过程，优选为：

(1)反应体系内温度升温至74±1℃～110±1℃，反应1～1.5h；

(2)反应体系内温度继续升温至110±1℃～170±1℃，反应26～29h；

反应阶段的程序升温过程，优选为：

(3)反应体系内温度升温至74±1℃～110±1℃，反应1～1.5h；

(4)反应体系内温度继续升温至110±1℃～160±1℃，反应3～5h；

(5)反应体系内温度继续升温至160±1℃～170±1℃，反应23～24h。

反应阶段的程序升温过程，进一步优选为：