[发明专利]一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离出的一种紫杉烷二萜类化合物。其结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广，被认为是迄今所发现最好的抗癌药物之一。紫杉醇化学全合成获得成功，但合成路线复杂，成本过高，仅具有研究意义，尚无商业价值相对紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有实用价值的一种制备方法。紫杉醇半合成一般都是以与紫杉醇大环结构类似的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)为原料，通过与紫杉醇的侧链基团化合物对接而制得紫杉醇。10-DABⅢ可从来源丰富的红豆杉属植物中提取而获得，且得率高，从而为紫杉醇半合成提供了充足的原料。现有技术中在半合成紫杉醇的方法中除了使用溶剂外还会使用各种催化剂以提高反应收率，如专利CN200580011712.2使用咪唑等催化剂，又如专利US193263中对C7羟基保护时需使用琼斯试剂，并且对C10羟基保护时需要在-23℃下反应，反应试剂要求较高、体系组分复杂有杂质产生，使得最终提纯产品中紫杉醇的含量不高。

总之，现有专利技术中普遍存在的问题是：以10-DABⅢ为原料，最终获得的紫杉醇收率低，其主要原因是：(1)对10-DABⅢ10位羟基进行乙酰化的过程中，在反应接近终点的时候容易产生副反应生成其它杂质；(2)在进行最后一步开环脱保护反应过程容易造成过反应生成其它杂质。

由于将原料大量的转化为了杂质，因此收率低；在进行紫杉醇纯化分离过程中，采用柱层析及重结晶的进行纯化，因此造成了部分紫杉醇产品损失且紫杉醇纯度提高不大。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种收率高、产品纯度高、易于产业化的一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种半合成紫杉醇的制备方法包括步骤：

A.制备中间体I：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I；

B.制备中间体II：将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II；

C.制备中间体III：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III；

D.制备紫杉醇粗品：将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品；

所述中间体Ⅰ分子式：C₃₅H₅₀O₁₀Si，其结构式如下：

所述中间体Ⅱ分子式：C₃₇H₅₂O₁₁Si，其结构式如下：

所述中间体Ⅲ分子式：C₆₂H₇₁NO₁₅Si，其结构式如下：

通过对10-DABIII分子结构中的活性羟基进行保护，并且选择合适的侧链基团化合物化合物基团使得紫杉醇的收率和纯度大大提高，适于合成较高品质的紫杉醇，对抗肿瘤药物的开发提供支持。

进一步的，上述半合成紫杉醇的方法中所述步骤A至D具体如下：

A.制备中间体I：将10-DABⅢ加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加三乙基氯硅烷，当反应液中10-DABⅢ残留小于0.2％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体I；

B.制备中间体Ⅱ：将中间体I加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃温度下反应至中间体I残留为5～10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体Ⅱ；

C.制备中间体Ⅲ：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中搅拌溶解，在10～30℃温度及氮气保护下滴加缩合剂，然后在10～30℃温度下反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.2％停止反应，加入正己烷搅拌结晶，过滤干燥得到中间体Ⅲ；

D.制备紫杉醇粗品：将中间体Ⅲ加入乙酸中，再加入水搅拌溶解，再将三氟乙酸加入体系，在10～30℃温度下反应至中间体Ⅲ原料残留为5～10％时停止反应，加入碱中和，用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩、干燥得到紫杉醇粗品。