[发明专利]一种半合成紫杉醇及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种半合成紫杉醇的制备方法，其特征在于：包括步骤：

A.制备中间体I：10-DABⅢ溶于吡啶中，将10-DABⅢ上7位碳上羟基用三乙基甲硅烷基进行保护得中间体I；

B.制备中间体II：将中间体I的10位碳上羟基乙酰化得中间体II；

C.制备中间体III：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶在有机溶剂中反应制得中间体III；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈中的一种。

D.制备紫杉醇粗品：将中间体III在酸性条件下与三氟乙酸反应得紫杉醇粗品；

所述中间体Ⅰ分子式：C₃₅H₅₀O₁₀Si，其结构式如下：

所述中间体Ⅱ分子式：C₃₇H₅₂O₁₁Si，其结构式如下：

所述中间体Ⅲ分子式：C₆₂H₇₁NO₁₅Si，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤A至D具体如下：

A.制备中间体I：将10-DABⅢ加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加三乙基氯硅烷，当反应液中10-DABⅢ残留小于0.2％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体I；

B.制备中间体Ⅱ：将中间体I加入吡啶中搅拌溶解，在氮气保护下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃温度下反应至中间体I残留为5～10％时停止反应，滴加水进行淬灭反应，用浓盐酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，浓缩干燥得到中间体Ⅱ；

C.制备中间体Ⅲ：将中间体II、侧链基团化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中搅拌溶解，在10～30℃温度及氮气保护下滴加缩合剂，然后在10～30℃温度下反应至中间体Ⅱ原料残留小于0.2％停止反应，加入正己烷搅拌结晶，过滤干燥得到中间体Ⅲ；

D.制备紫杉醇粗品：将中间体Ⅲ加入乙酸中，再加入水搅拌溶解，再将三氟乙酸加入体系，在10～30℃温度下反应至中间体Ⅲ原料残留为5～10％时停止反应，加入碱中和，用二氯甲烷萃取后经水洗、浓缩、干燥得到紫杉醇粗品。

3.根据权利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤A中滴加三乙基氯硅烷的滴加时间为30～60min，滴加温度为10～20℃，滴加完成后反应温度为10～30℃；所述步骤C中加入正己烷搅拌结晶的时间为1～2小时。

4.根据权利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤B中滴加乙酰氯的滴加时间为30～60min，滴加温度为-15～5℃，滴加完成后反应温度为-15～5℃。

5.根据权利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤C中侧链基团化合物为(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑啉羧酸；所述中间体Ⅲ和侧链基团化合物的用量重量比为1：(0.63～1)；所述侧链基团化合物的分子式为：C₂₄H₂₁NO₅，其结构式如下：

6.根据权利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤C中中间体Ⅲ和4-二甲氨基吡啶的用量重量比为1：(0.05～0.2)；所述步骤C中中间体Ⅲ和甲苯的用量重量比为1：(4～10)；所述步骤C中缩合剂为二环已基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中；所述步骤C中中间体Ⅲ和缩合剂的用量重量比为1：(0.2～0.6)；所述步骤C中中间体Ⅲ和正己烷的用量重量比为1：(8～20)；所述步骤D中中间体Ⅲ和乙酸的用量重量比为1：(2～4)；所述步骤D中中间体Ⅲ和水的用量重量比为1：(0.1～0.5)；所述步骤D中中间体Ⅲ和三氟乙酸的用量重量比为1：(0.5～2)。

7.根据权利要求1至6中任意一项所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步骤D后还包括步骤E，所述步骤E为：

E.制备紫杉醇：将紫杉醇粗品用有机溶剂溶解、过滤，然后经液相色谱分离分别收集含有紫杉醇、中间体Ⅲ的洗脱液，含有紫杉醇洗脱液浓缩干燥得紫杉醇产品。