[发明专利]一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成制药的技术领域，特别涉及一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体。

背景技术

丙型肝炎是由丙肝病毒感染引起的，丙肝病毒为直径约55～65nm球形颗粒，外有脂质囊膜和棘突结构，内有核心蛋白(core)和RNA组成的核衣壳。丙肝病毒的基因组含10个基因，表达产生10个结构蛋白(包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2、离子通道蛋白P7)和非结构蛋白(包含NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。其中NS5A是一种高度磷酸化的非结构蛋白，不具备酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中都起着调节的作用。NS5A上丝氨酸残基产生两种磷酸化程度不同的蛋白，即基础磷酸化p56和高度磷酸化p58，均在HCV的生命周期中发挥重要作用。NS5A功能的重要性和多样性使它成为抗HCV的重要靶点，其抑制剂的研究开发已经取得了非常引人瞩目的成就。

Harvoni是索非布韦和雷迪帕韦的复方，临床研究显示，HCV患者接受这个药物治疗8周或12周，治愈率可达99％；复方中的雷迪帕韦是丙肝病毒NS5A抑制剂。

专利WO2013184702最早报道了雷迪帕韦，并且报道了由化合物XIII与化合物VI进行Suzuki偶联反应来合成雷迪帕韦的方法，合成路线如下式所示。其中涉及到使用昂贵的N-氟代双苯磺酰胺作为氟代试剂合成化合物X，化合物X再经过格式反应、酯化反应、环化反应、Suzuki偶合反应和脱保护反应共五步反应得到制备雷迪帕韦的关键中间体化合物VIII，该方法反应步骤多，制备过程过于复杂。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种工艺简便、步骤少的雷迪帕韦的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种雷迪帕韦关键中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)在碱性物质的作用下，将具有式I所示结构的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非质子有机溶剂中进行咪唑环保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

(2)在有机胺盐的作用下，将2-溴-7-氯-9H-芴与N-氟代双苯磺酰胺在醚类溶剂中进行氟代反应，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在碱性物质、钯催化剂和有机磷配体的作用下，将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和所述2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在极性溶剂中进行碳-氢活化偶联反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

(4)在碱性物质、钯催化剂和有机磷配体的作用下，将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和具有式Ⅵ所示结构的化合物在极性溶剂中进行进行Suzuki偶联反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；

(5)将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物和酸性物质在非质子极性溶剂中进行脱保护基反应，得到雷迪帕韦关键中间体，具有式Ⅷ所示结构；

所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限制。

优选的，所述步骤(1)中的碱性物质为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种或几种的混合物；

优选的，所述步骤(1)中的非质子有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。

优选的，所述步骤(2)中的有机胺盐为双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物；

优选的，所述步骤(2)中的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。

优选的，所述步骤(3)中的碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种的混合物；

优选的，所述步骤(3)中的钯催化剂为Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一种或几种的混合物；

优选的，所述步骤(3)中的有机磷配体为2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的一种或几种的混合物；