[发明专利]一种雷迪帕韦的制备方法及制备雷迪帕韦的中间体

权利要求书

1.一种雷迪帕韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在碱性物质的作用下，将具有式I所示结构的化合物和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在非质子有机溶剂中进行咪唑环保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

(2)在有机胺盐的作用下，将2-溴-7-氯-9H-芴与N-氟代双苯磺酰胺在醚类溶剂中进行氟代反应，得到2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴；

(3)在碱性物质、钯催化剂和有机磷配体的作用下，将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和2-溴-7-氯-9,9-二氟-9H-芴在极性溶剂中进行碳-氢活化偶联反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

(4)在碱性物质、钯催化剂和有机磷配体的作用下，将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和具有式Ⅵ所示结构的化合物在极性溶剂中进行Suzuki偶联反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；

(5)将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物和酸性物质在非质子极性溶剂中进行脱保护基反应，得到雷迪帕韦中间体，具有式Ⅷ所示结构；

所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序限制。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的碱性物质为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和双(三甲基硅烷基)氨基钾中的一种或几种的混合物；

所述步骤(1)中的非质子有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机胺盐为双(三甲基硅烷基)氨基钾、双(三甲基硅烷基)氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或几种的混合物；

所述步骤(2)中的醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的碱性物质为碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸铯和醋酸铯中的一种或几种的混合物；

所述步骤(3)中的钯催化剂为Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄和Pd(PPh₃)₂Cl₂中的一种或几种的混合物；

所述步骤(3)中的有机磷配体为2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、正丁基二(1-金刚烷基)膦和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和碳酸氢钠中的一种或几种的混合物；

所述步骤(4)中的钯催化剂为Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂、Pd₂(dba)₃和Pd(PPh₃)₄中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机磷配体为2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中的酸性物质为盐酸、氢溴酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和三氟醋酸中的一种或几种的混合物。

8.根据权利要求1～7任意一项所述的制备方法，其特征在于，当步骤(3)和步骤(4)中的碱和有机磷配体种类一致时，所述步骤(4)为：将所述步骤(3)得到的反应液与具有式Ⅵ所示结构的化合物和钯催化剂混合，进行Suzuki偶联反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物。

9.利用权利要求1～8任意一项所述制备方法制备的中间体制备雷迪帕韦的方法，其特征在于，包括以下步骤：

在碱性物质和缩合剂的作用下，将所述雷迪帕韦中间体与Moc-L-缬氨酸在极性溶剂中进行缩合反应，得到雷迪帕韦。

10.用于制备雷迪帕韦的中间体化合物，具有式XV所示结构：

式XV中，R为H、