[发明专利]α-芋螺毒素肽TxID新突变体、其药物组合物及用途

说明书

本发明属于生物化学和分子生物学领域，涉及α‑芋螺毒素肽TxID新突变体、其药物组合物及用途。本发明的α‑芋螺毒素肽能够特异地阻断乙酰胆碱受体(nAChRs，例如α3β4nAChRs，或α6β4*nAChRs)，并且具有治疗成瘾、神经痛，帕金森症、痴呆、精神分裂症、抑郁、癌症、恐惧等的活性，具有在制备戒烟戒毒与镇痛药物、有关精神疾病与癌症治疗药物、以及神经科学工具药等方面的良好应用前景。

技术领域

本发明属于生物化学和分子生物学领域，涉及α-芋螺毒素肽TxID系列新突变体、其药物组合物及用途。

背景技术

芋螺毒素(Conotoxin，Conopeptide，CTx)是由热带特有的药用海洋生物芋螺分泌产生的，用于捕食和防御的神经肽，具有特异结合动物体内各种离子通道和受体的特殊功能(Terlau,H.,and Olivera,B.M.(2004)Conus venoms:a rich source of novel ionchannel-targeted peptides.Physiological reviews 84,41-68.Schroeder,C.I.,andCraik,D.J.(2012)Therapeutic potential of conopeptides.Future medicinalchemistry 4,1243-1255)。

α-芋螺毒素是目前发现的、选择性最好的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)亚型特异阻断剂。α-芋螺毒素及其作用靶点nAChRs在多种疾病机理的研究，以及药物研发方面具有极其重要的价值。α-芋螺毒素是人们最早发现的一类芋螺毒素，通常分子量较小，一般由12－19个氨基酸残基组成，富含二硫键。α-芋螺毒素种类繁多，活性多样，结构变化多端。

烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)是动物界普遍存在的具有重要生理作用和临床研究意义的细胞膜蛋白，是人类最早发现的一类受体，可分为两类：肌肉型乙酰胆碱受体和神经型乙酰胆碱受体。nAChRs是细胞膜上的变构膜蛋白，介导众多中枢和外周神经系统的生理功能，包括学习、记忆、应答、镇痛和运动控制等。nAChRs激活多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺、γ-氨基丁酸等多种神经递质的释放(Gotti,C.,and Clementi,F.(2004)Neuronalnicotinic receptors:from structure to pathology.Progress in neurobiology 74,363-396.)。已证实nAChRs是筛选诊断和治疗一大类重要疾病药物的关键靶点，这些疾病包括疼痛、烟酒和毒品成瘾、智障、痴呆、精神分裂症、中枢神经紊乱、癫痫症、帕金森病、精神病、神经肌肉阻滞、重症肌无力、抑郁症、高血压、心率不齐、哮喘、肌肉松弛、中风、乳腺癌和肺癌等(Gotti,C.,Moretti,M.,Bohr,I.,Ziabreva,I.,Vailati,S.,Longhi,R.,Riganti,L.,Gaimarri,A.,McKeith,I.G.,Perry,R.H.,Aarsland,D.,Larsen,J.P.,Sher,E.,Beattie,R.,Clementi,F.,and Court,J.A.(2006)Selective nicotinic acetylcholinereceptor subunit deficits identified in Alzheimer's disease,Parkinson'sdisease and dementia with Lewy bodies by immunoprecipitation.Neurobiology ofdisease 23,481-489.Lee,C.H.,Huang,C.S.,Chen,C.S.,Tu,S.H.,Wang,Y.J.,Chang,Y.J.,Tam,K.W.,Wei,P.L.,Cheng,T.C.,Chu,J.S.,Chen,L.C.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2010)Overexpression and activation of the alpha9-nicotinic receptor duringtumorigenesis in human breast epithelial cells.Journal of the National CancerInstitute 102,1322-1335.Lee,C.H.,Chang,Y.C.,Chen,C.S.,Tu,S.H.,Wang,Y.J.,Chen,L.C.,Chang,Y.J.,Wei,P.L.,Chang,H.W.,Chang,C.H.,Huang,C.S.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2011)Crosstalk between nicotine and estrogen-induced estrogen receptoractivation induces alpha 9-nicotinic acetylcholine receptor expression inhuman breast cancer cells.Breast Cancer Res Tr 129,331-345.Rahman,S.(2013)Nicotinic Receptors as Therapeutic Targets for Drug Addictive Disorders.CnsNeurol Disord-Dr 12,633-640)。nAChRs由不同的α和β亚基组装成很多种亚型，每种亚型都有截然不同的药理学特征。开发针对nAChRs各种亚型具有高选择性的配体药物是治疗上述疾病的关键所在(Livett BG,Sandall DW,Keays D,Down J,Gayler KR,SatkunanathanN,Khalil Z.Therapeutic applications of conotoxins that target the neuronalnicotinic acetylcholine receptor.Toxicon,2006,48(7):810-829；Taly A,CorringerPJ,Guedin D,Lestage P,Changeux JP.Nicotinic receptors:allosteric transitionsand therapeutic targets in the nervous system.Nat Rev Drug Discov.2009,8(9):733-50；Layla A,McIntosh JM.Alpha-conotoxins as pharmacological probes ofnicotinic acetylcholine receptors[J].Acta Pharmacol Sin 2009Jun；30(6):771–783.)。然而，要开发这样的药物的前提是，要获得可以特异结合nAChRs各种亚型的选择性化合物，作为工具药来研究和鉴定各种亚型的精细组成和生理功能，或直接作为相关疾病的治疗药物。