[发明专利]一种靶向性载药硅质体及制备和应用

说明书

本发明涉及一种靶向性载药硅质体及制备和应用，包括硅质体原料的合成、靶向性脂质体原料的制备和靶向性脂质插入硅质复合体的制备。是脂质体技术与无机颗粒载体技术的交叉应用。通过将合成硅质体材料与靶向脂质体材料复合，硅质水解于药物外部形成壳层，随后将含有不同靶向基团的脂质体形成外壳层，此复合机构实现针对不同肿瘤组织靶向。本发明提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法。

技术领域

本发明是复合型医药材料制备和应用，涉及一种包埋药物的颗粒型材料，一种靶向性载药硅质体及制备和应用，是脂质体技术与硅质载体技术的交叉应用。

背景技术

脂质体具有仿生细胞膜脂质双层结构，进入体内被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，改变被包封药物的体内分布、使药物在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积、从而提高药物的治疗指数、减少药物治疗剂量和降低药物的毒性。研究表明，脂质体包裹的阿霉素比游离毒性要降低50%~70%。多种脂质体型药物注射液已经得到FDA批准，如两性霉素、多柔比星、柔红霉素和紫衫醇等。然而，脂质体作为药物载体有着存在稳定性差、制剂成本高等局限性。其脂质表面特性如双层膜流动性、表面电荷等给制备技术及工业化生产带来很大难度。脂质体与血浆蛋白之间相互作用容易导致脂质体去稳定化，在包埋一些两亲性药物时极不稳定。靶向型脂质体，及靶向集团修饰脂质体技术，利用靶向型多肽修饰表面，主动靶向将药物浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内部机构中。靶向性脂质体是指在脂质体表面联接识别分子（如Lyp-1，cRGD，angiopep-2，RPARPAR，RGERPPR，iNGR等），通过识别分子特异性专一地与靶细胞表面的互补相互作用，将脂质体转运到靶区释放药物。

硅质体材料，即通过溶胶/凝胶法和自组装过程形成的一种新型运载材料，硅质体中Si的含量低于4%，脂质层中形成一层原子厚度的硅氧网络结构，增加了稳定性，解决了稳定性差的问题。与脂质体一样，硅质体具有脂质双层膜囊泡结构，生物相容性好，并且可以生物降解，不会残留在生物体内。它不仅可以包埋亲水性、亲油性药物，甚至还可两亲性药物。利用硅质体作为药物载体可以输送小分子抗癌药物、蛋白质药物、基因以及磁性颗粒等各种不同功能的物质，从而实现多种药物或多种治疗方法的联合，使之成为诊断癌症和杀死癌细胞的有力工具。通过调控硅质体表面Si-O-Si的缩合度，可控制内载药物的释放速率。研究证明，随着Si-O-Si缩合度增加，药物释放速率降低。

阿霉素（Dox）作为临床使用频繁的化疗药物，具有抗癌谱广、化疗指数高，其副作用存在有骨髓移植、恶心、呕吐、脱发、高热等症状，累计剂量大时会发生心肌坏死甚至充血性心力衰竭。使用二氧化硅材料包埋阿霉素药物形成的纳米药物具有缓释功能，延长药物作用时间，增加在体内的半衰期，保护被包埋的药物分子不受体内酶的破坏，增强生物相容性等特点。本发明解决的技术问题是靶向脂质体载体稳定性弱，易氧化的问题，提供一种具有靶向指向作用的稳定性好、生物相容性高、缓释时间长、载药量大、药物包裹效率高的包覆方法, 同时工艺简单、成本低的优点。硅质复合结构克服脂质体不稳定的特点，同时又能发挥靶向性脂质体细胞靶向的功能。

发明内容

本发明针对脂质体包封药物稳定性的不足，提供一种靶向性载药硅质体及制备和应用。使用硅酸四乙酯水解后形成的二氧化硅壳层包载水溶性药物分子，而后靶向性脂质分子物理吸附于药物颗粒表层形成复合结构，并使其具有特定的组织靶向性。

一种靶向性载药硅质体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

（1）硅质体原料的合成：

三颈瓶中加入十六烷胺和乙醇溶剂，充分溶解后加入1/2摩尔量的溴代十六烷，加入催化剂无水碳酸钠，回流120h后停止反应，反复精制得到双十六烷胺；将双十六烷胺与琥珀酸酐加入干燥的四氢呋喃中，充分反应24h，浓缩，用氯仿溶解后依次用10%柠檬酸及饱和氯化钠洗涤分液，溶剂蒸发后得粗产品，然后用乙腈重结晶精制；

（2）靶向性脂质体原料的制备：