[发明专利]一种聚乙二醇化的拉替拉韦及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明是一种具有HIV整合酶抑制作用的聚乙二醇化拉替拉韦、其药物组合物及其用途，涉及医药技术领域。

背景技术

拉替拉韦是一种HIV整合酶抑制剂，能快速抑制HIV复制，安全性较高，药物间相互作用少。其适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。

HIV-1整合酶是HIV病毒复制中一个重要的酶，也是治疗艾滋病药物的一个重要靶点。HIV病毒入侵宿主细胞后，首先将两条RNA链(自带的)逆转录为两条互补的DNA链(HIV病毒为RNA病毒)，然后该酶才会发生作用。该酶与DNA连接酶作用类似，可以使病毒DNA与宿主细胞DNA分子之间脱水缩合，从而连接成为一体，为下一步的转录和翻译，即复制病毒自己做好准备。默沙东的拉替拉韦钾片(艾生特)是利用抑制整合酶的功能来达到治疗艾滋病的目的。

尽管拉替拉韦在艾滋病治疗时具有较好的疗效，但是其存在较大的副作用，具体表现为在临床上显示出头痛、腹泻、恶心等不良反应，从细胞层面数据显示，副作用主要体现在药物对细胞的毒性作用较大。

因此，有必要在不降低药物抗HIV治疗效果的情况下，寻找减轻拉替拉韦的毒副作用的药物组合物和应用方法。

发明内容

本发明提供一种具有降低毒副作用的拉替拉韦及其药物组合物，该组合物通过PEG修饰，实现拉替拉韦的PEG化，本发明惊奇地发现，特定聚合度的PEG化的拉替拉韦对细胞的毒性显著下降，且抗病毒活性提高。

本发明的如式I所示的化合物

本发明还提供一种制备式I化合物的方法，包括将含有拉替拉韦钾和五甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯的溶液在碱的存在下加热反应，反应结束后分离纯化得产品。

本发明还提供一种药物组合物，包括上述的PEG化的拉替拉韦与药学上可接受的载体。

本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物中还包括助剂。

本发明药物组合物的优选方案中，药物组合物是液体制剂、固体制剂、半固体制剂、胶囊剂、颗粒剂、凝胶剂、注射剂、缓释制剂或控释制剂。

本发明药物组合物的用途包括利用聚乙二醇化的拉替拉韦作为HIV聚合酶抑制剂，治疗HIV感染引起的疾病。进一步地，本发明药物组合物的用途还包括利用聚乙二醇化的拉替拉韦与其他HIV治疗药物的联合应用，用于治疗HIV感染引起的疾病，其中所述其他HIV病毒感染性疾病治疗药物包括拉米夫定、司他夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依非韦仑或茚地那韦或它们的组合。

尽管现有技术中某些小分子药物经过聚乙二醇化之后显示出较未聚乙二醇化的药物更低的毒性，但是并没有明确的数据或证据能够显示聚乙二醇化修饰的药物一定较未修饰的药物具有更低的毒性作用，更没有现有技术证据显示聚乙二醇化的拉替拉韦能够在不降低拉替拉韦药效的前提下具有更低的毒性作用。

具体实施方式

四甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯、五甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯和六甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯购自北京键凯科技有限公司，拉替拉韦钾购自上海江莱生物科技有限公司，其余均购自国药集团化学试剂有限公司

实施例一、mPEG₅-拉替拉韦(GQ-80402)的制备

将拉替拉韦钾(14.1g，29.2mmol)、五甘醇单甲醚对甲苯磺酸酯(21.4g，52.6mmol)和K₂CO₃(8.1g，58.5mmol)溶于DMF(250mL)中，加热升温至100℃保温反应7h。冷却至室温，加入蒸馏水(350mL)，搅拌混合均匀。用乙酸乙酯(200mL×4)提取，混合有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物用硅胶柱分离得油状固体产品6.9g，收率34.8％，HPLC纯度98.0％。ESI-MS：679[M+H]⁺。

所获得的产物I为mPEG₅-拉替拉韦(GQ-80402)。

对比例1：mPEG₄化拉替拉韦的制备-对照A