[发明专利]一种阿扑棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤和免疫调节的应用

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体公开了一种阿扑棉酚衍生物极其制备方法和应用。本发明以阿扑棉酚和异腈为原料，在极性溶剂中，于室温下搅拌，柱层析分离得到反应产物，作为下一步反应的原料；无水无氧条件下，将乙硫醇加入到无水氯化铝中，冷却至0⁰C，将第一步的反应产物溶于无水二氯甲烷滴入到上述溶液中，反应结束后，加水淬灭反应，调pH至3~5，静置，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗，真空干燥，所得固体即为目标产物。本发明利用多组分的合成方法集中改造了阿扑棉酚的异丙基，构建了阿扑棉酚的系列衍生物。该系列衍生物具有很好的抗肿瘤活性，对IL‑17A也有着很好的抑制作用，极具应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，涉及一种阿扑棉酚衍生物及其制备方法和抗肿瘤和免疫调节的应用。

背景技术

棉酚是一种黄色的多酚类化合物，天然存在于锦葵科的某些植物中。棉酚是一个非常有前景的天然化合物，有着广泛的生物活性，例如它具有抗肿瘤和抗生育的作用，近来研究显示棉酚还具有抗疟、抗寄生虫和抗病毒等多种生物活性，特别是对艾滋病毒、流感病毒、疱疹病毒等多种膜病毒显示出较强的抑制或杀灭作用，同时棉酚也是第一个来源于植物且非常有价值的干扰素诱生剂，是一种潜在的广谱抗病毒化合物。棉酚是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，分为(+)-棉酚和(-)-棉酚，实验已证实(-)-棉酚生物活性通常要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好。(-)-棉酚又名AT-101，(-)-棉酚正用于临床Ⅱ期研究，是目前唯一一个可用于口服的Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL蛋白的抑制剂。Bcl-2蛋白家族是细胞程序性死亡中重要的调控因子，该家族蛋白过度表达会引发各种癌症。棉酚对Bcl-2蛋白家族中抗凋亡蛋白如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等均有着较强的抑制作用，尤其是(-)-棉酚的表现尤为突出。但是棉酚分子中的醛基可与人体蛋白质的氨基酸残基作用形成希夫碱，从而产生毒性，限制了它在临床中的应用，因此目前棉酚的修饰改造主要集中在对醛基的去除和修饰这一方面。2016年我们设计合成了一系列新型棉酚希夫碱衍生物，最优化合物对NCI-60的GI50值为0.1-2.0μM，是首个活性优于棉酚并且毒性大大降低的棉酚希夫碱类化合物(参考文献：Lu Y..ACS Medicinal Chemistry Letters,2016,DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00302)，展现出了良好的发展前景。另外，体内和体外研究表明将棉酚的醛基去除所得的阿扑棉酚是一个能够保留棉酚活性并降低毒性的很好的化合物，但是其抗肿瘤活性还有待提高(参考文献：Becattini B.et al.Chem.Biol,2004,11,389-395)。实验表明对棉酚的异丙基进行改造有着巨大潜力，已经有对其改造的报道，但是活性提高并不显著(参考文献：Wei J.et al..J.Med.Chem.,2009,52,4511-4523；Wei J.etal.Mol.Cancer Ther.2009,8,904-913)。目前有多个Bcl-2蛋白家族抗凋亡蛋白抑制剂进入临床研究，但是仅有ABT-199于今年获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病。