[发明专利]一种高纯度雷美替胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度雷美替胺的制备方法，包括如下步骤：以1,2,6,7‑四氢‑8H‑茚并[5,4‑b]呋喃‑8‑酮为起始原料，通过wittig‑horner反应，还原、氨基保护，在酸性条件下氨基脱保护，氢化反应，再经过手性拆分，丙酰化反应，从而得到雷美替胺；本发明获得雷美替胺产品纯度高，收率较高，其中杂质的形成得到抑制。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种高纯度雷美替胺的制备方法，其中杂质的形成得到抑制。

背景技术

雷美替胺，化学名为(S)-N-(2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并(5,4-b)呋喃-8-基)乙基)丙酰胺，是日本武田公司开发的褪黑激素受体激动剂，能选择性作用于MT1和MT2受体，2005年美国FDA批准上市，用于治疗以入睡困难为特征的失眠。雷美替胺对GABA受体、乙酰胆碱受体以及阿片受体等没有亲和性，与传统镇静催眠药具有完全不同的作用机制，且作用时间长、不良反应少，在改善睡眠质量的同时无明显成瘾性，是首个被列为特殊管制的镇静催眠药。

雷美替胺的主体结构为茚并呋喃乙胺部分，其次为丙酰化部分，根据文献报道，其合成工艺差异在于茚并呋喃乙胺及丙酰化部分的构建，主要有三种方法：

合成方法一：专利WO2008150953A1以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，经过氢化还原得到茚并呋喃乙胺盐酸盐，用L-(-)-DBTA拆分后，先与二(三氯甲基)碳酸酯反应生成茚并呋喃异氰酸酯，再与溴乙烷的格式试剂反应得到目标化合物。

合成方法二：专利WO2006030739A1以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，经过催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺盐酸盐，再经过手性钌催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙胺盐酸盐，该光学异构体经过碱性条件下游离、丙酰化得到目标化合物。

合成方法三：专利JP11080106以茚并呋喃酮为原料，经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，在双氧水的作用下重排生成茚并呋喃亚基乙酰胺，在手性钌催化剂作用下不对称氢化得到手性茚并呋喃乙酰胺，经还原，丙酰化到目标化合物。

上述工艺获得的产品纯度均不大于99.0％，工艺总收率在10％左右。值得关注的是，这三种制备方法均会在产品中形成杂质Ⅷ；而要通过产品的后续精制有效去除杂质Ⅷ有一定的困难，需要进行多次精制(4～5次精制)。此外，杂质Ⅷ严重影响了工艺的总收率及产品质量，同时增加了生产成本。

杂质Ⅷ的结构式如下：

发明内容

本发明提供了一种反应温和、收率较高的高纯度雷美替胺的制备方法，改变了现有工艺对杂质Ⅷ的控制策略，抑制了杂质Ⅷ的形成，减轻了杂质Ⅷ在后续产品中的精制压力，能够稳定获得高纯度的雷美替胺。

本发明的目的是提供一种高纯度雷美替胺的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种高纯度雷美替胺的制备方法，包括如下步骤：

(1)1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(式(I)化合物)通过wittig-horner反应得到1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)；

(2)1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基乙腈(式(II)化合物)经过还原、氨基保护得到2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基氨甲酰叔丁酯(式(III)化合物)；