[发明专利]以丙酰胺类化合物为活性成分的药物组合物和其在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的吡咯烷酮类化合物，及其在抑制TNKS靶标过度表达的癌症中的应用。

背景技术

Wnt信号通路属于一条在进化上十分保守的信号通路，在胚胎发育和中枢神经系统形成过程中起关键作用，它调控着细胞的生长、迁移和分化。由于它在人类众多肿瘤的发生发展中广泛活化，与肿瘤的关系异常密切，因此Wnt信号通路与肿瘤关系成为近年肿瘤研究的热点。Tankyrases(TNKS)是Wnt信号通道上关键的传递分子，它通过降低轴蛋白Axin的表达水平来使β-catenin增多，从而使Wnt信号上调，其在多数肿瘤中过表达。同时，TNKS也属于二磷酸腺苷核糖多聚合酶(PARP)家族中的一员，对端粒长度有重要的影响。端粒酶和其他6种端粒蛋白组成的端粒蛋白复合物(shelterin)影响端粒的长度，当TNKS过度表达时，它通过核糖基化端粒蛋白TRF1而使端粒长度增加，从而使细胞过度分裂而癌变。因此抑制TNKS的表达对于控制肿瘤的发生具有重要意义。

尽管TNKS已经被证实是多种肿瘤的重要把标，但是到目前为止一些很有希望的TNK S小分子抑制剂还处于理论研究阶段，并且都局限于体外活性测试，比如一些有代表性具有结构多样性的TNKS有抑制剂：Jo Waaler报道的JW551，Howard Bregman报道的49，还有IWR13，IWR2，XAV939，G007-LK4，JW74，WIKI45，Olaparib6，LDW6437以及黄酮类8抑制剂等。但是目前已经发现的TNKS抑制剂的生物活性、透过血脑屏障的能力、成药性等方面的性质都有待提高。

近年来国内、外开展了拮抗端粒酶活性以抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡的多项研究,发现仅仅阻滞其活性并不能达到抗肿瘤的理想效果。因此在成功治愈肿瘤的方法性研究中,定向于端粒长度的维持机制日益受到研究人员的重视。TNKS抑制剂通过稳定轴蛋白(Axin)和促进β连环蛋白(β-catenin)的降解来对抗Wnt信号转导途径，从而抑制肿瘤的生长。因此，抑制TNKS的活性在肿瘤治疗的方法学研究中较有前景。TNKS的发现初步阐明了其在恶性肿瘤细胞中的调节机制,为控制端粒酶作用于端粒提供了新机遇,已代替端粒酶成为癌症治疗靶标研究的新热点。端粒酶阳性的肿瘤细胞核内TNKS过表达可拮抗端粒酶抑制剂MST-312诱导端粒缩短，TNKS的这种作用可被几种已知的PARP抑制剂逆转，如3AB、PJ-34、ABT-888及XAV939等。由此可见，TNKS抑制剂的研究在肿瘤临床治疗中尤为重要。

现有技术中，未见丙酰胺类化合物及其活性的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供式(Ⅰ)中丙酰胺类化合物，以其为活性成分的药物组合物，它们在制备端粒聚合酶(Tankyrases)抑制剂中的应用，以及它们在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

药物组合物，含有通式(Ⅰ)所示的丙酰胺类化合物或其药用盐，以及药学上可以接受的载体，

式(Ⅰ)中，R1为：

R₂为：

R₃为甲基；

以及，所述的丙酰胺类化合物为如下结构式所示的丙酰胺类化合物1-3，

如所述的药物组合物中的丙酰胺类化合物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸，果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。

TNKS抑制剂，由丙酰胺类化合物和药用常规辅剂组成。

所述的丙酰胺类化合物在制备端粒聚合酶抑制剂中的应用。

所述的丙酰胺类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。

所述的药物组合物在制备端粒聚合酶抑制剂中的应用。

所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。