[发明专利]一种三氟甲基取代嘧啶化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种三氟甲基取代嘧啶化合物2‑三氟甲基‑5‑(哌啶‑4‑基)嘧啶的制备方法，以2‑三氟甲基嘧啶为起始原料，经过上溴、偶联、消除、催化加氢反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种三氟甲基取代嘧啶化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法。

技术背景

化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶，结构式为：

本化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。

发明内容

本发明公开了一种三氟甲基取代嘧啶化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法，以2-三氟甲基嘧啶为起始原料，经过上溴、偶联、消除、脱苄基反应得到目标产物5，合成步骤如下：

(1)以2-三氟甲基嘧啶为起始原料，经过上溴反应得到2；

(2)把2进行偶联反应，得到3；

(3)把3进行消除反应得到4；

(4)把4进行催化加氢反应得到5；

在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的试剂选自溴素；所述的偶联反应制备化合物3所用的试剂选自N-苄基哌啶酮；所述的消除反应制备化合物4所用的试剂选自氯化氢；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。

在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的溶剂选自醋酸；所述的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的消除反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。

在一优选的实施方式中，所述的上溴反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是-78℃；所述的消除反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。

本发明涉及一种三氟甲基取代嘧啶化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。

下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

具体实施例方式

实施例1

(1)5-溴-2-三氟甲基嘧啶的合成

把24g 2-三氟甲基嘧啶加入到200ml醋酸中，滴加入50g溴素,加热回流搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到29g 5-溴-2-三氟甲基嘧啶。

(2)1-苄基-4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成

把28g 5-溴-2-三氟甲基嘧啶加入到300ml四氢呋喃中，降温至-78℃，滴加120ml的2.5M正丁基锂，搅拌1小时，滴加25g N-苄基哌啶酮的四氢呋喃溶液，继续搅拌3小时，自然升至室温，滴加饱和氯化铵水溶液，水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到35g 1-苄基-4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇。