[发明专利]嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供了一种嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明根据嘧啶基吲哚类化合物的结构特征，在保留3‑取代嘧啶‑1H‑吲哚母核的基础上，引入不同药效团和末端连接不同药效基团的烷基链，得到具有抗肿瘤活性的嘧啶基吲哚衍生物，其结构式如下：经本发明实验证明，本发明提供的嘧啶基吲哚衍生物及其药学上可接受的盐对多种肿瘤细胞株具有强抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤严重威胁人类的生存，全球每年约有850万人死于癌症，其中70％源自发展中国家，因此，对肿瘤的治疗一直是临床和生物医学领域的主要研究课题之一。嘧啶类杂环是一类重要的生物内源性物质，它广泛参与生物体的生命过程，具有良好的生物活性，在医药学领域特别是抗肿瘤、抗病毒方面的应用占有相当的比重，许多具有嘧啶杂环或并环化合物被证明是癌症发生、发展病理学通路中关键蛋白受体(例如，表皮生长因子受体EGFR)的激酶抑制剂。吲哚是自然界普遍存在的杂环类生物碱，其在癌症治疗中的作用受到学界普遍关注，例如其可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、影响细胞周期及细胞因子的释放等途径发挥抗肿瘤作用，已用于临床的吲哚类抗肿瘤药物包括长春碱、褪黑素、靛玉红、吲哚美辛等。此外，吲哚也被作为一种重要的药学基团用于各类免疫抑制、抗菌及降压药物中。

吲哚母核3-位被嘧啶基取代的嘧啶基吲哚化合物是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，研究表明此类化合物具有广谱的激酶抑制活性，抗肿瘤应用潜力巨大，因此对其结构的修饰与衍生化改造，以及细胞水平抗肿瘤活性的研究，逐渐成为该类化合物近年来的研究趋势。

发明内容

本发明的目的为提供了一种新的嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。嘧啶吲哚类杂环化合物具有多种生物活性，对其结构的衍生化改造有望发展一类抗肿瘤药物。本发明根据嘧啶基吲哚类化合物的结构特征，在保留3-取代嘧啶-1H-吲哚母核的基础上，向嘧啶2’-位和吲哚N-位分别引入不同取代基和烷基连接的药效团，得到具有抗肿瘤活性的嘧啶基吲哚衍生物。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了一种嘧啶基吲哚衍生物，所述嘧啶基吲哚衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

n为1～8的整数；

R₁选自CH₃、OH、CN、

Y选自O、S或NH之一；

R₂选自H、其中m为1～9的整数，R₃选自H、

进一步的：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：3-(2’-R₂氧基嘧啶-4’-基)-1-烷基R₁吲哚、3-(2’-R₂硫基嘧啶-4’-基)-1-烷基R₁吲哚和3-(2’-R₂氨基嘧啶-4’-基)-1-烷基R₁吲哚。

本发明还提供了一种嘧啶基吲哚衍生物，所述嘧啶基吲哚衍生物为式II所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

n为1～8的整数；

X选自S、NH或CH₂；

Y选自NH、O或S。

进一步的：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：