[发明专利]吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了吲哚嘧啶类海洋生物碱MeridianinG衍生物及其制备方法和应用，本发明根据海洋天然产物Meridianin G生物碱的结构特征，在保留其吲哚嘧啶母核基础上，于吲哚N‑位引入一条饱和脂肪链末端连接不同药学基团的取代基，以及对嘧啶环2’‑位进行芳香化改造，得到具有抗肿瘤活性的Meridianin G衍生物。所述MeridianinG衍生物结构式如下：本发明对其化合物进行细胞水平的活性测试，经本发明实验证明，本发明提供的Meridianin G衍生物具有较强细胞水平抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物，具有良好的市场应用前景。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤这一全球性重大疾病严重威胁人类健康，对其的治疗一直是临床和生物医学领域的主要研究课题之一。目前除手术、放疗等方法之外，寻找和运用高效低毒的抗肿瘤药物仍是国内外癌症治疗的主要手段。

近年，人们陆续从海洋生物中分离得到多种包含Meridianins、Aplicyanins、Variolins和Hyrtinadines等在内的具有吲哚或7-氮杂吲哚3-位连接嘧啶杂环结构的海洋生物碱，研究表明此类吲哚嘧啶类生物碱具有广泛优良的抗肿瘤活性。例如，最早在1998年从被囊类海洋生物Aplidium meridianum体内分离得到的吲哚3位被2-氨基嘧啶取代的Meridianins家族化合物，具有各类蛋白激酶的广谱抑制活性，而Meridianin G便是其中重要的一类。此类化合物对肿瘤生长通路和调控周期中起关键作用的CDKs(Cyclindependent kinases，细胞周期蛋白依赖性激酶)具有90～180nM抑制活性。其构效关系研究表明，吲哚3-位的氨基嘧啶取代基对其酶抑制活性的发挥具有必要性，对此类化合物进行衍生化和修饰改造则进一步扩大了Meridianins衍生物在抗肿瘤药物开发中的潜在应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供了一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用。本发明根据海洋天然产物Meridianin G生物碱的结构特征，在保留其吲哚嘧啶母核基础上，于吲哚N-位引入一条饱和脂肪链末端连接不同药学基团的取代基，以及对嘧啶环2’-位进行芳香化改造，得到具有抗肿瘤活性的Meridianin G衍生物。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，所述MeridianinG衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R选自H、CH₃或其中n为1～8的整数，R₁选自

Ar为苯环或5～6元杂芳环或其衍生物，所述5～6元杂芳环中含有1或2个N、O或S原子；所述苯环和5～6元杂芳环的衍生物带有1～3个取代基，取代基选自CH₃、OCH₃、CF₃、Cl、Br、F、OCOCH₃、OCOCF₃、COOCH₃、CONH₂、SO₂NH₂、SO₂CH₃、NH₂、NHCH₃或NHCOCH₃。