[发明专利]用于增强类鸦片和鸦片制剂对手术后痛症的止痛效果及减退对其的依赖性的σ配体

说明书

技术领域

本发明涉及应用σ受体配体增强类鸦片和鸦片制剂的止痛效果以及减少其依赖性，还涉及用于治疗疼痛的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物。特别地，本发明涉及与手术后疼痛的治疗和/或预防相关的类鸦片和鸦片制剂止痛的增强作用。

背景技术

疼痛症状的治疗在医学上有着重要的意义。目前世界范围内都需要另外的疼痛疗法。对疼痛症状的特异疗法的迫切需要在镇痛剂应用领域最近出现的大量科研作品中有所记载。

国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤，或用术语描述的这样的损伤相关的使人不舒服的感觉和情绪经验”(IASP,Classification of chronic pain,2^nd Edition,IASP Press(2002),210)。虽然疼痛是受生理和心理双重因素影响的复杂过程，并且始终具有主观性，但是其原因或症状群是可以分类的。一些最相关的疼痛亚型有神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和周围神经病变。

每年有超过2000万病人接受外科手术。术后疼痛(可互换地称为，切口后疼痛)，或在外科手术或创伤后发生的疼痛，是一种严重并通常棘手的医疗问题。疼痛通常集中在手术部位的附近。外科术后疼痛具有两个重要的临床方面，即静息痛，或患者无运动时发生的疼痛，以及由于运动(咳嗽/打喷嚏、起床、物理疗法等)加剧的机械痛。对于重大手术术后疼痛管理的主要问题是，目前使用的药物具有多种显著的副作用：延迟恢复、延长住院治疗及使某些易受伤患者群体遭遇严重并发症的风险。

用于治疗外科手术后疼痛的药物的三个主要类型为类鸦片镇痛剂、局部鸦片制剂以及非甾体抗炎药(NSAID)。其中两类药物，类鸦片镇痛剂和NSAIDs，在手术期间是典型的全身性施用的药物，而局部鸦片制剂(例如通道阻断剂)是在手术期间非全身性施用的药物。

全身性给药以减轻外科手术后疼痛往往是不恰当的。例如，在外科手术后全身性施用类鸦片导致恶心、肠功能抑制、尿滞留、肺机能抑制、心血管影响以及镇静作用。

术语“外科手术后疼痛”可以与“切口后疼痛”或“外伤后疼痛”互换，是指由外部创伤或损伤产生或引起的疼痛(包括所有手术过程中出现的疼痛，无论侵入性或非侵入性的)，，即由外科手术引起的疼痛，所述创伤或损伤如个体组织的破口、刺伤、切口、撕裂或伤口。如本文中所使用的，“外科手术后疼痛”不包括没有外部身体损伤而发生的疼痛。在一些实施方案中，外科术后疼痛是内部或外部的疼痛，且伤口、切割口、创伤、裂口或切口可能偶然地(如创伤伤口)或必然地(如手术切口)发生。此处使用的，“疼痛”包括伤害感受和疼痛感觉，并且可以使用疼痛计分及其它方法客观和主观地评定疼痛，例如，用本领域熟知的方法。此处所用的，外科手术后疼痛包括异常性疼痛(即，由于非正常引起的疼痛的刺激导致的痛)和痛觉过敏(即，对正常疼痛的刺激的增强的反应)，其实质上是可以顺次发热的或机械的(触觉可感知的)疼痛。因此，疼痛的特征在于热敏度、机械灵敏度和/或静息痛(例如没有外界刺激的持续性疼痛)。此外，疼痛可以是原发性疼痛(例如，直接由于引起疼痛的事件导致的)或继发性次级疼痛(例如，与引起疼痛的事件相关的，但并非是由其直接引起的)。

对于术后切口疼痛方面的不同动物模型和研究在本领域中均有报道(T.J.Brennan等,Pain 1996,64,493-501；P.K.Zahn等,Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002,Vol.27,No 5(September-October),514-516)。

类鸦片和鸦片制剂是广泛应用于临床实践的有效镇痛药。类鸦片和鸦片制剂药物一般根据其结合的细胞和不同的组织受体的选择性来分类，其中特异的药物类型与该细胞和不同的组织受体结合作为配体。这些受体包括mu(μ)、delta(δ)、kappa(κ)和疼痛受体。

熟知的鸦片制剂，例如吗啡及其类似物，对于类鸦片μ受体是选择性的。μ受体介导止痛、呼吸抑制以及胃肠运输的抑制。κ受体介导止痛及镇静作用。然而，尽管类鸦片和鸦片制剂作为镇痛药具有良好的活性，但是它们的缺点在于引起依赖性的缺陷。