[发明专利]一组肽及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了一组肽及其药物组合物和应用，其中肽如序列表所示，其是具有镇痛作用的氨基酸序列或它们药学上可以接受的盐。提供肽的首端和末端的两个半胱氨酸形成环。本发明通过比较GsMTx‑4、GsMTX‑2等多种含半胱氨酸结(ICK)的多肽序列,并通过对大鼠疼痛模型的行为学检测,确定了在GsMTx‑4多肽中起镇痛作用的药效团(结构域)。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一组新型肽，特别涉及在医学中应用的具有镇痛作用的肽或它们药学上可以接受的盐。此外，本发明还涉及该组肽用于制备药物组合物。

背景技术

2000年，美国约州立大学Frederick Sachs博士从一种智利狼蛛(Chileantarantula)毒液中成功分离出多肽GsMTx-4(Sachs F,et a.,J Gen Physiol.115,Po583-598,2000)，有报道指出，这是一种对机械力敏感离子通道具有特异抑制作用的多肽。GsMTx-4被发现可以用于阻止由细胞肿胀产生的充血性心力衰竭，特别在肺、肝、腿等部位(Sachs F.et al.,JGP 2000)。也有报告指出GsMTx-4可以抑制兔子心房颤动而不对心脏的其它功能产生影响,因此它可以用于治疗心脏病(Sachs,F.et al.,Nature 409,pp 35～36,2001；Hamill,0.P.,Martinac,B.,Physiol.Rev.81,pp 685～740,2001.)。此外，GsMTx-4可能可以治疗脑瘤(Sachs,F.et al.,J.Gen.Physiol.115,pp 583～598,2000)。

美国专利12153942(16.07.2009)，10550102(12.10.2006)，04723309(28.12.2005)，能抑制离子通道活性的低分子量多肽(Low-molecular weight peptidesinhibiting ion channel activity)。欧洲专利EP 1 609 861 B1(Pub.No.：WO/2004/085647)抑制离子通道活性的低分子量多肽(英语：Low-molecular weight peptidesinhibiting ion channel activity；日语：イオンチャネルの活性を阻害する低分子ペプチド)以上内容在日本也申请了专利。均系同一组研究人员及日本公司联手申请。该发明提供了一系列从全长GsMTx-4中衍生出来的短链多肽，这些低分子量的短链多肽被发现可以特异性地抑制鸡心脏中机械力敏感大电导钾离子通道SAKca的活性。

上述提到的多肽GsMTx-4，含有34个氨基酸，其分子量为1,094Da，其中有6个半胱氨酸残基，形成三对半胱氨酸结(ICK：Inhibitor cysteine Knot motif)结构的特性(Robert.et al.,J.Biol.Chem.277(37)：34443-34450,2002)。这种结构限制了它化学合成和生物合成时的产量，原因在于难以折叠成正确的构象。虽然最近有专利用于指导在酵母中合成全长GsMTx-4多肽，但成本和产量仍然是药物开发的瓶颈。

发明内容

鉴于上述和/或现有生物医药技术领域中对镇痛作用药物开发存在的问题，提出了本发明。

因此，本发明其中一个目的是提供一组具有镇痛作用的短肽。

为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一组肽，其具有如(1)～(8)所示的任一氨基酸序列：(1)如序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；(2)如序列表SEQ ID No.2所示的氨基酸序列；(3)如序列表SEQ ID No.3所示的氨基酸序列；(4)如序列表SEQ ID No.4所示的氨基酸序列；(5)如序列表SEQ ID No.5所示的氨基酸序列；(6)如序列表SEQ ID No.6所示的氨基酸序列；(7)如序列表SEQ ID No.7所示的氨基酸序列；(8)如序列表SEQ ID No.8所示的氨基酸序列；或，它们药学上可以接受的盐。