[发明专利]一种银介导的4-取代-2-氨基-5-氟嘧啶类化合物的制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种4‑取代‑2‑氨基‑5‑氟嘧啶类化合物的制备方法及其应用，该化合物的结构式为：其中，R选自芳基、苯乙烯基或苯氨基。所述的4‑取代‑2‑氨基‑5‑氟嘧啶类化合物是在有机溶剂中，以4‑取代‑2‑氨基嘧啶类化合物为底物，碳酸银为添加剂，Selectfluor为氟源，控制反应温度为70℃，反应2小时，再经分离纯化后，制备而成。与现有技术相比，本发明首次实现了2‑氨基嘧啶类化合物直接氟化，具有反应时间较短、条件温和、底物适用范围广以及区域选择性氟化等优点。制备所得的4‑取代‑2‑氨基‑5‑氟嘧啶类化合物可用作制备药物中间体。

技术领域

本发明属于有机合成化学领域，涉及一种4-取代-2-氨基-5-氟嘧啶化合物制备方法及其应用。

背景技术

含2-氨基-5-氟嘧啶类化合物是重要的药物合成片段，具有较强的生物活性，它在药物研发中有着重要的应用。如礼来公司研发的Abemaciclib Mesylate作为一种潜在的治疗乳腺癌和非小细胞肺癌的周期性依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，目前处于临床三期阶段。Fostamatinib Disodium Hydrate是一种潜在的治疗特发性血小板减少性紫癜的脾酪氨酸激酶和Fms样酪氨酸激酶-3抑制剂，具有氟代氨基嘧啶的片段。另一例含此结构的是处于临床二期研发中的BTK激酶和JAK激酶抑制剂Spebrutinib，适用于治疗类风湿性关节炎、慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤。(a)Frederick,M.O.；Kjell,D.P.Tetrahedron Lett.2015,56,949-951.(b)Colonna,L.；Catalano,G.；Chew,C.；D'Agati,V.；Thomas,J.W.；Wong,F.S.；Schmitz,J.；Masuda,E.S.；Reizis,B.；Tarakhovsky,A.；Clynes,R.J.Immunol.2010,185,1532-1543.(c)Padilla,F.；Bhagirath,N.；Chen,S.；Chiao,E.；Goldstein,D.M.；Hermann,J.C.；Hsu,J.；Kennedy-Smith,J.J.；Kuglstatter,A.；Liao,C.；Liu,W.；Lowrie Jr.,L.E.；Luk,K.C.；Lynch,S.M.；Menke,J.；Niu,L.；Owens,T.D.；Yang,O.C.；Railkar,A.；Schoenfeld,R.C.；Slade,M.；Steiner,S.；Tan,Y.C.；Villasenor,A.G.；Wang,C.；Wanner,J.；Xie,W.；Xu,D.；Zhang,X.；Zhou,M.；Lucas,M.C.J.Med.Chem.2013,56,1677-1692.(d)Singh J.；Petter R.；Tester R.W.；Kluge,A.F.；Mazdiyasni,H.；Westlin III,W.F.；Niu,D.；Qiao,L.U.S.Patent 8,338,439.(2012).

目前，2-氨基-5-氟嘧啶类化合物主要有两类制备方法。其一，是通过含氟的片段与盐酸胍通过关环的方式；其二，是通过含氟底物的氨化策略。但是通过2-氨基嘧啶类底物直接氟化的方法未见文献报道。(a)Funabiki,K.；Ohtsuki,T.；Ishihara,T.；Yamanaka,H.Chem.Lett.1995,3,239-240.(b)Berger,J.；Flippin,L.A.；Greenhouse,R.；Jaime-Figueroa,S.；Liu,Y.；Miller,A.K.；Aubry,K.；Putman,D.G.；Weinhardt,K.K.；Zhao,S.H.U.S.Patent5,952,331.(1999).

发明内容

本发明的目的是为了合成一种4-取代-2-氨基-5-氟嘧啶类化合物并将其应用在药物中间体的合成。

本发明的4-取代-2-氨基-5-氟嘧啶类化合物结构式是：

其中R可以是芳基、苯乙烯基或苯氨基。