[发明专利]达非那新中间体2，3-二氢-5-苯并呋喃乙酸的制备新方法

说明书

本发明涉及一种达非那新中间体——2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸的制备方法。由对羟基苯乙酸和溴代乙醛的缩醛为起始原料，在碱存在的条件下经O‑烷基化反应得到相应的醚类化合物；再经酯化反应后得到相应的酯；在PPA(多聚磷酸)的作用下，环合得到2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯；2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯经水解、酸化得到相应的羧酸；再经催化氢化得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸；或者先将2，3‑苯并呋喃‑5‑乙酸酯催化氢化得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸酯；再水解、酸化后得到2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸。本发明方法简便而安全、各反应原料价廉易得、反应收率高、尤其是适于工业化生产2，3‑二氢‑5‑苯并呋喃乙酸。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及药物化合物氢溴酸达非那新的中间体的合成方法。

背景技术

氢溴酸达非那新(Darifenacin hydrobromide)，化学名：(S)-[1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α，α-二苯基]-3-吡咯烷乙酰胺氢溴酸盐，是一种强效的毒蕈碱M₃受体阻断剂，它能够治疗急迫性尿失禁、尿急和尿频等症状的膀胱过动症(OAB)。氢溴酸达非那新由辉瑞公司(Pfizer)研发，在上市前卖给了诺华公司(Novartis)，该药在2004年10月22日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，商品名为随后于2004年12月22日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为

尿失禁治疗药物是一个潜力巨大但尚未完全开发的市场，临床特征均是在24hr内需要小便数不少于十次。据世界卫生组织(WHO)有关人员估计，全球约有10～15％的50岁以下中年人和40～70％的老年人不同程度地受到此病困扰。膀胱过动症一般没有神经源性损伤或疾病，可由膀胱的快速充盈、体位改变、甚至行走、咳嗽诱发。估计全世界约有4～5亿名尿失禁患者，女性的发生率为男性的2倍。男性的发生率随着年龄的增长而升高，是一种常见和令人痛苦的疾病。因此，达非那新类药物的研究和工业化生产尤为重要。

合成氢溴酸达非那新所用的中间体如下所示：

合成氢溴酸达非那新的关键中间体之一是上面的化合物A，制备化合物A的适合于大规模生产的方法如下：

而设计更适于工业化生产化合物1的方法是工业化合成达非那新类药物的重点。目前，制备化合物1的方法主要有以下两种：

方法I：

该路线在从化合物5制备化合物6的过程中，需要用到大量的单质硫，而且反应温度较高。作为原料之一的单质硫在贮存和使用过程中都有一定的危险性：单质硫本身虽然毒性较低，但其为易燃固体，在空气中含有一定浓度硫磺粉尘时不仅遇火会发生爆炸，而且硫磺粉尘也很易带静电产生火花导致爆炸(硫磺粉尘爆炸下限为2.3g/m³)，继而燃烧引发火灾。人体吸入硫磺粉尘后还会引起咳嗽、喉痛等。在从化合物6制备化合物1的过程中，释放出大量的硫化氢气体(酸性水解在反应过程中放出；碱性水解在反应完毕后酸化过程中放出)，会造成生产人员的恶心、难受，短时间大量吸入硫化氢气体还会导致中毒甚至危及生命。如果排放至空气中，硫化氢在大气中氧化生成硫酸，造成酸雨。出于安全生产和环境保护的考虑，该方法不太适合大规模生产。(参见文献：Journal of Medicinal Chemistry，Vol.29，No.11，1986，p.2326-2329；US2009/5431；WO2006/97848)

方法II：

该路线从化合物3制备化合物7的过程中需要大量苯作为溶剂，生产人员可能会因苯的吸入罹患白血病，该步骤用到的氯化氢气体也会给生产带来不便；从化合物7制备化合物8的过程中需要用到剧毒的氰化钠，也同样不适于大规模生产使用。(参见文献：US5693831)