[发明专利]利奥西呱中间体的制备方法

说明书

本发明涉及利奥西呱中间体的制备方法,具体涉及一种利奥西呱中间体2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺的化学合成方法，以1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐和(苯基亚肼基)丙二腈为起始原料，经环合反应制备2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑5‑[(E)苯基二氮烯基]‑4,6‑嘧啶二胺，进一步经还原反应得到2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,5,6‑三胺。本发明的制备方法具有以下优势：原料便宜且易获得，总体收率高，产物纯度高，操作简便，避免了使用高温催化加氢设备，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利奥西呱中间体的制备方法。

背景技术

利奥西呱(Riociguat)，化学名：N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯，是首个新型的可溶性的鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂，可通过不依赖NO的结合位点直接激活sGC从而催化cGMP的合成。本品由德国拜耳公司研发，主要用于肺动脉高压(PAH)和慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)，2013年12月首次在美国批准上市，其结构式如下：

制备利奥西呱的方法已经有多种，主要集中在先制备得到中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺，再经过酰基化、甲基化反应得到利奥西呱成品。根据所选用的起始原料不同，主要分为以下几种路线：

CN1330649C报道以1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐和(苯基亚肼基)丙二腈为起始原料，经环合反应得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)苯基二氮烯基]-4,6-嘧啶二胺，然后经过雷尼镍高压催化氢化还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，成盐纯化后与氯甲酸甲酯发生酰胺化反应，最后与碘甲烷发生甲基化反应得到目标产物利奥西呱，具体合成路线如下：

该方法以雷尼镍为催化剂，通过高温高压催化氢化的方法还原制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，雷尼镍活性较高，在空气中易燃，不利于车间安全生产，使用高温高压催化氢化工艺对设备要求较高，长期使用容易导致设备疲劳损坏，不利于车间安全生产。2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的后处理使用5N盐酸成盐，稀碳酸氢钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，浪费了大量物料，降低了生产收率(质量收率低于60％)。

CN102791707A报道了不需要成盐方法制备2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的工艺，同时使用二碳酸二甲酯替代了剧毒的氯甲酸甲酯作为酰胺化试剂，最后与碘甲烷发生甲基化反应得到利奥西呱粗品，具体合成路线如下：