[发明专利]一种盐酸丙哌维林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸丙哌维林的制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)是指以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主要表现的一组临床症状。其发病机理包括逼尿肌反射亢进和不稳定膀胱。在下尿路疾病中，膀胱过度活动证的发病率很高，据统计，膀胱过度活动症的总发病率为16.6％。药物治疗该病症是最主要的也是最基本的手段，最常用的是抗胆碱能药物(M受体阻滞剂)如盐酸奥昔布宁(Oxybutynin Chloride)，其主要作用是降低逼尿肌的收缩力和频率，对膀胱起稳定作用。然而该类药物有很大的毒副作用，如会产生口干、眼调节困难和心率加快等症状，严重的限制了该类药物的广泛应用，因此需要新的药物来提高治疗膀胱活动证的有效性、耐受性和安全性。盐酸丙哌维林，化学名称：1-甲基-4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯盐酸盐，分子式：C₂₃H₂₉NO₃·HCl，属苯甲酸类衍生物，具有抗胆碱和钙离子拮抗双重作用，其能通过钙调蛋白抑制肌动蛋白的ATP酶活性，产生对膀胱平滑肌的直接解痉作用，母药及其代谢产物具有抗胆碱作用，因此用于治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁为主要症状的膀胱过度活动症有较好的疗效。

但是目前盐酸丙哌维林的制备方法的得率很低，一般只能达到65％，且通常采用甲醇钠作为催化剂，生产中需要防火、防潮，生产的危险系数很高，给人们的生命安全和财产安全带来很大的威胁。生产效率低，产率低，增加了生产成本，不利于工业化的生产。

发明内容

本发明目的在于：提供一种盐酸丙哌维林的制备方法，该方法线路简洁，操作简便，原料易得，生产成本和工业化条件大大降低。

为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：盐酸丙哌维林药物的制备方法按以下步骤进行：

步骤1：使式I化合物与1-甲基-4-哌啶醇发生酯交换反应，生成丙哌维林化合物；

步骤2：使丙哌维林化合物盐酸化生成产物盐酸丙哌维林；

其中，在酯交换反应中，使用金属钠作催化剂，在甲苯/甲醇＝1∶1的混合溶剂体系中，进行反应；

在盐酸化步骤中，通过将步骤1的产物溶于有机溶剂中，再通入氯化氢气体即得产物。

具体地，步骤1的混合溶剂体系的比例为甲苯/甲醇＝1∶1(体积比)；其中式l化合物与1-甲基-4-哌啶醇的摩尔比为1∶1.5-2，优选1∶1.8；所使用的金属钠的摩尔量为式I化合物的0.2倍；

步骤2的丙哌维林化合物溶解于有机溶剂中，有机溶剂优选丙酮、四氢呋喃，持续通入氯化氢气体15min-1小时，过滤得到的固体即为盐酸丙哌维林纯品，此外有机溶液可回收套用。

本发明所使用的原料及反应路线均简单易得，更重要的是本发明的路线经放大实验后，发现与实验室所得产品的收率及纯度相差不大，适合于工业化推广。

具体实施方式

实施例1：酯交换反应

在装有10L的反应罐中，分别加入无水甲醇和无水甲苯2L，再加入1-甲基-4-哌啶醇207.3g(1.8mol)、金属钠4.6g(0.2mol)、式I化合物284.3g(1mol)，于68℃搅拌反应4h。反应结束后，减压蒸馏。向残余物中加入750mL甲苯，降温至10℃以下，加入去离子水500mL，搅拌2h，用质量分数为10％的盐酸溶液调pH为9至10，过滤，用去离子水洗涤固体至中性，真空干燥，得到丙哌维林化合物334g，收率90.9％。

实施例2：盐酸化反应

将实施例1得到的334g的产物溶于2.5L的丙酮中，持续通入氯化氢气体1小时并缓慢搅拌，逐渐有白色晶状物析出，过滤干燥，得到331.3g的产品，m.p.为212-214℃。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。