[发明专利]阿霉素-RGDS,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的以戊二酰为连接臂将RGDS与阿霉素的14位OH构成的化合物(简称阿霉素‑RGDS)，公开了阿霉素‑RGDS的制备方法，公开了它的体内抗S180肿瘤活性，公开了它的抗Lewis肺癌转移活性，公开了它对Lewis原位肿瘤生长的抑制作用，公开了它对治疗小鼠生存状态和脏器安全性比阿霉素的优越性。因而本发明公开了它在制备抗肿瘤和抗肿瘤转移药物中的应用。

技术领域

本发明涉及以戊二酰为连接臂将RGDS与阿霉素的14位OH构成的化合物(简称阿霉素-RGDS)，涉及它的制备方法，涉及它的体内抗S180肿瘤活性，涉及它的抗Lewis肺癌转移活性，涉及它对Lewis原位肿瘤生长的抑制作用，涉及它对治疗小鼠生存状态和脏器安全性比阿霉素的优越性。因而本发明涉及它在制备抗肿瘤和抗肿瘤转移药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁人类健康,恶性肿瘤的死亡率仅次于心脑血管疾病,在所有疾病中居第二位。恶性肿瘤患者大都伴随癌转移。癌转移，尤其是癌的肺转移使肿瘤患者面临更为恶劣的预后。发明同时具有抗肿瘤和抗癌转移作用的药物，是新药发明的前沿课题。众所周知，临床上阿霉素广泛用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤的。可是，阿霉素的肝毒性、肾毒性和心脏毒性严重影响阿霉素的临床疗效。曾经采取各种各样的化学修饰，企图降低阿霉素的肝毒性、肾毒性和心脏毒性。不过，成效甚微。例如有的专利将赖氨酸的羧基和氨基分别连接阿霉素的3位氨基和胆酸的羧基。可是这个专利没有公开在动物模型上这种连接方式在抗肿瘤活性、抗炎活性和毒性方面有什么优势。为了确认这种连接是否合理，发明人按照它的连接方式制备了赖氨酸的羧基和氨基分别连接阿霉素的3位氨基和胆酸的羧基的化合物。虽然在细胞模型上发明人重复出了该专利公开的抗肿瘤细胞增殖活性，但是在S180小鼠肿瘤模型和耳肿胀炎症小鼠模型上赖氨酸的羧基和氨基分别连接阿霉素的3位氨基和胆酸的羧基的化合物确实没有任何活性。此外，至今没有对阿霉素进行结构修饰导致抗肿瘤转移的报道。为了发明具有抗肿瘤作用、抗肿瘤肺转移作用、可完全消除了阿霉素的肝毒性、肾毒性和心脏毒性的阿霉素衍生物，发明人经过5年摸索。发明人发现，将RGDS对N端氨基和阿霉素的14位羟基分别与戊二酰连接生成的化合物在S180小鼠肿瘤模型上有抗肿瘤活性、在Lewis肺癌荷瘤小鼠肿瘤转移模型上有抗癌转移活性，而且可完全消除阿霉素的肝毒性、肾毒性和心脏毒性。根据这个发现发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的以戊二酰为连接臂将RGDS与阿霉素的14位OH构成的化合物(简称阿霉素-RGDS)。

本发明的第二个内容是提供阿霉素-RGDS的合成方法,该方法包括:

(1)采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂的液相缩合的方法，合成Boc-Arg(NO₂)-Gly-OBzl；

(2)脱去Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的C端保护基制备Boc-Arg(NO₂)-Gly；

(3)采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂的液相缩合的方法，合成Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(4)脱去Boc-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的N端保护基制备Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(5)把Boc-Arg(NO₂)-Gly和Asp(OBzl)-Ser-OBzl偶联制备Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl；

(6)在三氟醋酸/三氟甲磺酸中脱除Boc-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl的所有保护基制备Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)；