[发明专利]N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作为抗肿瘤药的应用

说明书

本发明公开了结构式Ⅰ所示的N‑(5‑胡椒基噻唑‑2‑基)酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备抗癌药物中的应用：式中R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；Z选自：CH₂或O；n选自：1、2或3。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物、其制备方法及其在制备抗癌药的应用。

背景技术

Abou-Seri等[Eur Med Chem,2016,107,165-179]描述了化合物A对血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)激酶的IC₅₀为0.40±0.04μM，与阳性对照物瓦他拉尼(Vatalanib，IC₅₀＝0.18±0.02μM)接近；细胞活性测试显示，该化合物对多种癌细胞的GI₅₀低于阳性对照物索拉菲尼(Sorafenib)；El-Messery等[Eur Med Chem,2012,54,615-625]描述了化合物B对多种癌细胞具有较好的体外抑制作用；在5μM的浓度下，该化合物对HCT-15和UO-31的抑制率分别为54.6％和51.4％；Gurdal等[J Enzyme Inhibition and Med Chem,2015,30,649-654.]描述了化合物C对HCT-116、MCF-7和HUH-7的GI₅₀分别为7.9μM、9.2μM和3.1μM，其中，对HCT-116和HUH-7的抑制活性优于阳性对照物5-氟尿嘧啶(5-FU，GI₅₀分别为30.66μM和18.67μM)；Biswal等[WO2014145642A2,2014]描述了以核转录因子Nrf2为靶点的抗癌化合物，其中化合物D对A549和H1437细胞的抑制活性好。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物、其制备方法、药物组合物和医药用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其在药学上可接受的盐：

式中R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；Z选自：CH₂或O；n选自：1、2或3。

本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式I所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：

式中R选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；Z选自：CH₂或O；n选自：1、2或3。

本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。