[发明专利]用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

利拉利汀的化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有化学式(A)的结构。

利拉利汀是由勃林格殷格翰研发的一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过与DPP-4可逆性结合而抑制该酶的活性。利拉利汀于2011年获FDA批准，用于改善2型糖尿病人对血糖水平的控制。

美国专利US7407955提供一种利拉利汀的合成方法。Matthias Eckhardt等人在Journal of Medicinal Chemistry(2007)第50卷，6450-6453发表了类似的合成工艺。具体的合成路线如下：8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物B)和3-(R)-叔丁氧羰基氨基哌啶进行亲核取代反应生成化合物D，化合物D再在酸性条件下脱胺基保护基Boc得到利拉利汀(化合物A)。

但是，叔丁氧羰基保护的手性化合物(C)价格昂贵且较难制备，在脱胺基保护基Boc时，由于条件较为强烈，容易引入难以除去的杂质。

美国专利US2009/0192314和US2015/0239887均提供一种使用邻苯二甲酰基团或取代邻苯二甲酰基保护的3-(R)-氨基哌啶(化学式(E))作为中间体来合成利拉利汀。

美国专利US2009/0192314以3-氨基吡啶为原料直接经过高压氢化反应生成消旋的3-氨基哌啶，再和邻苯二甲酸酐反应后生成消旋的邻苯二甲酰基团保护的3-氨基哌啶，再利用手性试剂进行拆分得到手性的具有化学式(E)结构的化合物。

美国专利US2015/0239887以3-氨基吡啶为原料进行乙酰化得到消旋的3-乙酰胺基吡啶，将消旋的3-乙酰胺基吡啶进行高压氢化反应生成对消旋的3-乙酰胺基哌啶，再对其利用手性试剂进行拆分得到手性的3-乙酰胺基哌啶，再经过脱除乙酰基，以及和取代的邻苯二甲酸酐反应后生成具有化学式(E)的手性结构，以取代邻苯二甲酰基团保护的3-氨基哌啶。

上述两种制备中间体(E)的工艺都需要高压氢化，条件苛刻，较难控 制，因此，中间体(E)的价格较为昂贵。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供一种价格低廉，并且能够提高利拉利汀的化学纯度和手性纯度的用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法以及一种利拉利汀的制备方法。

用于解决问题的方案

本发明提供一种用于合成利拉利汀的中间体，所述中间体为：具有如式(2)所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：

根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体，其中，所述中间体包括R-异构体和/或S-异构体，优选为R-异构体。

根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体，其中，所述中间体的化学纯度和/或手性纯度为99％以上。

本发明提供一种根据本发明的用于合成利拉利汀的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式(3)所示的化合物，与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行反应的步骤，

其中，X为离去基团，所述离去基团优选为卤素，更优选为Cl或Br；

优选地，所述反应是在碱剂和溶剂的存在下进行的。

根据本发明的中间体的制备方法，其中，如式(4)所示的化合物为R-异构体，光学纯度为99.5％以上。

根据本发明的中间体的制备方法，其中，利用具有光学活性的有机酸分离得到式(4)所示的化合物的R-异构体；优选地，所述有机酸为羧酸；更优选地，所述羧酸包括酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸中的一种或几种。

根据本发明的中间体的制备方法，其中，所述式(4)所示的化合物通过式(5)所示的化合物脱去保护基团制备得到；

其中，P为保护基团，所述保护基团优选为叔丁氧羰基，三烷基硅烷基，2-三烷基硅烷基乙氧羰基，乙酰基，三卤乙酰基，9-芴基甲氧基羰基，三苯甲基，烷基磺酰基或苄氧羰基。