[发明专利]用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法

权利要求书

1.一种用于合成利拉利汀的中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将式(3)所示的化合物，与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中进行反应的步骤，

其中，X为离去基团，所述式(4)所示的化合物为R-异构体，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮，4-甲基-2-戊酮中的一种或几种，

得到的所述中间体为：具有如式(2)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

所述中间体的化学纯度和/或手性纯度为99％以上。

2.根据权利要求1所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述离去基团为卤素。

3.根据权利要求2所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述离去基团为Cl或Br。

4.根据权利要求1-3任一项所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述反应是在碱剂的存在下进行的。

5.根据权利要求1-3任一项所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述如式(4)所示的化合物的光学纯度为99.5％以上。

6.根据权利要求5所述的中间体的制备方法，其特征在于，利用具有光学活性的有机酸分离得到所述式(4)所示的化合物的R-异构体。

7.根据权利要求6所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述有机酸为羧酸。

8.根据权利要求7所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述羧酸为酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸中的一种或几种。

9.根据权利要求1-3任一项所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述式(4)所示的化合物通过式(5)所示的化合物脱去保护基团制备得到；

其中，P为保护基团。

10.根据权利要求9所述的中间体的制备方法，其特征在于，所述保护基团为叔丁氧羰基，三烷基硅烷基，2-三烷基硅烷基乙氧羰基，乙酰基，三卤乙酰基，9-芴基甲氧基羰基，三苯甲基，烷基磺酰基或苄氧羰基。

11.一种利拉利汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(3)所示的化合物，与式(4)所示的化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中进行反应的步骤，

其中，X为离去基团，所述式(4)所示的化合物为R-异构体，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、二恶烷、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、2-丁酮，4-甲基-2-戊酮中的一种或几种，

得到的中间体为：具有如式(2)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

所述中间体的化学纯度和/或手性纯度为99％以上，

将所述中间体还原，得到利拉利汀，

其中，所述利拉利汀为如式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

12.根据权利要求11所述的利拉利汀的制备方法，其特征在于，所制备得到的利拉利汀的化学纯度和/或手性纯度为99％以上。

13.根据权利要求11或12所述的利拉利汀的制备方法，其特征在于，采用三价膦试剂对所述中间体进行还原。

14.根据权利要求13所述的利拉利汀的制备方法，其特征在于，所述三价膦试剂为三苯基膦。