[发明专利]杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为CDK抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及一类杂代吡啶并嘧啶酮衍生物、及其作为治疗上有效的周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)抑制剂的应用。具体的，本发明涉及一种通式(I)所示的新的杂代吡啶并嘧啶酮类衍生物、及其药物组合物，作为选择性CDK4/6抑制剂在预防或治疗与CDK4/6相关疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别是涉及一种杂代吡啶并嘧啶酮衍生物作为CDK抑制剂及其应用。

背景技术

周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)和周期蛋白(cyclin)是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，形成各种cyclin-CDK复合物，使不同底物磷酸化，对细胞周期不同的时相起推进和转化作用。

在哺乳动物中至少存在9种CDK。细胞由G1期向S期转化主要受G1期CDK激酶控制。与G1期细胞周期蛋白(cyclin)结合的CDK激酶主要包括CDK2、CDK4和CKD6。Cyclin D主要与CDK4和CKD6结合并调节后者活性；cyclin E在G1/S期与CDK2结合，呈现CDK 2的激酶活性促进细胞进入S期。G2/M期主要受CDK1激酶调控，Cyclin A、CyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化，如将组蛋白H1磷酸化则导致染色体凝缩，如将核纤层蛋白磷酸化则使核膜解体。在M期，M期促发因子(MPF)激活后期促进因子APC，将泛连接在Cyclin A和Cyclin B上，通过多泛素化作用，使它们被蛋白酶体降解，完成一个细胞周期(Malumbres M.etal.NatCell Biol 11：1275，2009；Malumbres M.etal.Nat Rev Cancer 9：153，2009)。

过去十年来，CDK抑制剂作为抗肿瘤新药开发为全球药业的一个热点，有超过20个CDK抑制剂进入临床开发。尽管CDK抑制剂抗肿瘤临床前药效学结果显著，但是早前多数临床试验结果不尽人意。主要问题包括在实体瘤缺乏疗效和毒性较大。(Guha M.Nat RevDrug Dis11：892，2012)。而在分析产生严重毒副作用时发现，部分CDK抑制剂药物对CDK亚型缺乏选择性，因此产生了较大的毒副作用。

CDK4和CDK6是两个密切相关的激酶，在肿瘤细胞周期中与Cyclin D结合促使G1期进入S期，是DNA复制细胞分裂的细胞周期进程必需的。而超过90％的人类肿瘤中，均发现通过各种的基因和生化适应导致G1-S期的过渡控制机制改变。P16和人视网膜母细胞瘤抑制蛋白(retinoblastoma，Rb)是重要的肿痛抑制蛋白，其能调控细胞周期。P16基因蛋白抑制CDK4、Cyclin D1和Rb的反馈回路，并通过调节Rb的蛋白活性，从而防止细胞过度增殖，以达到抑制肿瘤的目的。已经证明在人体肿瘤中(如乳腺癌和骨髓瘤)，CDK4和CDK6激活导致细胞周期改变发生。而抑制CDK4和CDK6，可阻止肿瘤抑制蛋白Rb的失活和干扰肿瘤细胞周期进展(Choi YJ and Anders L，Oncogene 33：1890-903，2014)。

由于CDK4/6在各种实体肿瘤和血液肿瘤的细胞周期控制失调中起关键作用。目前，选择性CDK4/6抑制剂目前有多个处于临床阶段(如Palbociclib、LY2835219和LEE011)。这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。

虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制类药物。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的杂代吡啶并嘧啶酮衍生物或其可药用的盐。