[发明专利]含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法

权利要求书

1.一种含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

用三氟化硼为络合剂，对赖氨酸alpha-氨基和羧基进行保护；

加入Boc酸酐对epsilon-氨基进行选择性保护；

然后用碱液除去硼络合物；

利用9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯对alpha-氨基进行保护，得到所需产品；

具体操作步骤如下：

⑴.将赖氨酸分散于四氢呋喃中；

⑵.冰浴搅拌下加入甲醇钠；

⑶.自然升温至室温搅拌1小时；

⑷.加入50%的三氟化硼四氢呋喃溶液；

⑸.缓慢升温至50度；

⑹.搅拌5小时至体系澄清；

⑺.加入二碳酸二叔丁酯的四氢呋喃溶液；

⑻.液碱控制pH为8左右至反应完全;

⑼.加入液碱；

⑽.冰浴搅拌半小时；

⑾.减压回收四氢呋喃，大量白色固体析出；

⑿.离心得中间体H-Lys(Boc)-OH湿品；

以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是：1:5-1:1；

以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；

以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:0.9-1:2；

以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:0.9-1:5；

以上步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：4:1-6:1；所述的液碱采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

2.根据权利要求1所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，

以上步骤⑴中，赖氨酸与四氢呋喃的重量-体积比是1:2.05；

以上步骤⑵中，赖氨酸与甲醇钠的摩尔比是： 1:1.05；

以上步骤⑷中，赖氨酸与三氟化硼的摩尔比是：1:1.5；

以上步骤⑺中，赖氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比是：1:1.2；

以上步骤⑼中，赖氨酸与30%液碱的重量比是：5.5:1；所述的液碱采用氢氧化钠。

3.根据权利要求2所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，增加有以下步骤：

.所得的H-Lys(Boc)-OH 湿品中加水和乙酸乙酯；搅匀后用液碱调节pH至9；

.分批投入 9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯至反应完全，反应过程用液碱控制pH 9-10；

.反应结束后用工业盐酸调pH至3；

.分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层加饱和食盐水洗涤；

.无水硫酸钠干燥，抽滤，脱溶；

.加入甲叔醚打浆2小时；

.抽滤，固体晾干得HPLC分析产品含量大于99.5%。

4.根据权利要求3所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:2-1:5；

步骤中的液碱，采用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是：1:0.8-1:1.5；

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是：1:15-1:25。

5.根据权利要求4所述的含Boc侧链氨基保护的双保护赖氨酸的制备方法，其特征在于，

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与乙酸乙酯的重量比是：1:3.42；

步骤中的液碱采用氢氧化钾；

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与Fmoc-osu的摩尔比是： 1:1.1；

步骤中，H-Lys(Boc)-OH折干重量与加入甲叔醚的重量比是： 1:18。